Enfermería
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Anatomía Patológica. Temas para enfermería
Tema 4 - Trastornos inmunológicos
Dinámica de la respuesta inmune
Órganos centrales y periféricos del sistema inmune
Eventos que se originan en el organismo al penetrar un inmunógeno
Teorías sobre la respuesta inmune
Trastorno o enfermedad inmunológica
Hipersensibilidad
Enfermedad autoinmune
Inmunodeficiencias
Trasplante de tejidos, órganos o células y rechazo al injerto
Preguntas de retroalimentación

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Trastornos inmunológicos

Hipersensibilidad

Fenómeno mediante el cual el sistema inmunitario de un individuo responde ante una sustancia extraña a sí, de una forma alterada, excesiva, no controlada, aberrante y que trae como consecuencia lesiones hísticas que pueden ser de variada magnitud y gravedad. Esta forma de respuesta también tiene las características de poseer memoria y especificidad inmunológicas.

Clasificación:

a) Según el tiempo de aparición de las manifestaciones después del segundo contacto con el antígeno (alergeno).

  • Inmediatas: Las manifestaciones aparecen antes de transcurridas 24 horas del contacto desencadenante con el antígeno y están relacionadas con la presencia de anticuerpos.

  • Retardadas: Las manifestaciones aparecen después de 24 horas del contacto desencadenante con el antígeno y están relacionadas principalmente con la presencia de linfocitos T específicamente sensibilizados.

b) Según el mecanismo patogénico principal responsable del daño:

  • Hipersensibilidad tipo I o mediada por inmunoglobulinas E.

  • Hipersensibilidad tipo II o mediada por anticuerpo inmunoglobulinas G e inmunoglobulinas M.

  • Hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos.

  • Hipersensibilidad tipo IV o mediada por células T.

Fenómeno de sensibilidad e inmunización: Cuando un individuo se pone en contacto por primera vez con un inmunógeno, su sistema inmune responde con producción de anticuerpos, estimulación de los linfocitos o ambos a la vez, decimos que ese organismo ha quedado inmunizado o sensibilizado.

Ha quedado inmunizado cuando al llegar la sustancia extraña de nuevo al organismo, este presenta la respuesta secundaria esperada (de defensa normal, de rechazo a ese agente con lesiones mínimas al propio individuo).

Ha quedado sensibilizado cuando al llegar la sustancia extraña de nuevo al organismo, se pone de manifiesto el fenómeno de hipersensibilidad con las consecuencias ya señaladas (lesión hística al propio individuo).

Hasta el momento, en muchos casos no es posible conocer previamente cuándo se producirá una inmunización o una sensibilización, aunque en algunos casos se ha aducido la presencia de factores genéticos así como su dependencia de: tipo de antígeno, dosis y vías de administración.

Hipersensibilidad tipo I Puede definirse como una reacción inmunológica de desarrollo rápido, que ocurre momentos después de la combinación de un antígeno con un anticuerpo, unido a mastocitos o a basófilos en personas previamente sensibilizadas al antígeno en cuestión. En el hombre las reacciones de tipo I están mediadas por anticuerpos de tipo IgE (Fig. 50).


Fig. 50. Patogenia de la reacción de hipersensibilidad tipo I. Células T colaboradoras CD4 de tipo 2, TH2.
En la fase tardía de la respuesta predominan la infiltración leucocitaria y la lesión del tejido.

La secuencia típica de eventos en la hipersensibilidad tipo I es como sigue:

  1. Producción de IgE por las células B, en respuesta a un antígeno (sensibilización).

  2. Unión de la Ig E a receptores Fc específicos, sobre las superficies de las células cebadas y basófilos.

  3. Interacción de un antígeno reintroducidos con la IgE unida dando lugar al siguiente paso.

  4. Activación de las células cebada o basófilo y liberación de mediadores:

  1. Mediadores preformados o primarios (almacenados en gránulos): Aminas biógenas (histamina, serotonina), Proteoglicanos (heparina, condroitin sulfato) y proteínas de gránulos (proteasas y Aril- sulfatasas).

  2. Mediadores de nueva síntesis o secundarios:

  • Derivados lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos, factor de activación de plaquetas).

  • Citocinas (TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-3, GM-CSF).

Las manifestaciones clínicas y patológicas de la hipersensibilidad tipo I, son debidas a las acciones de los mediadores liberados. Las acciones fundamentales de este grupo de sustancias se efectúan en dos niveles:

  1. Vasos sanguíneos: Aumento de la permeabilidad vascular (vasodilatación).

  2. Musculatura lisa (contracción).

El antígeno desencadenante de la hipersensibilidad tipo I se denomina alérgeno (antígeno con determinadas características estructurales).

Este fenómeno de hipersensibilidad tipo I puede producirse por picaduras de insectos, inhalación de polen, de polvo de la casa que contiene productos de algunos insectos, pelo de animales, ingestión de determinados alimentos, empleo de algunos medicamentos, etc.

Según la localización de donde ocurren estas reacciones, las mismas pueden ser locales o generales, dependiendo del tipo de inmunógeno, la vía de ingreso al organismo y la dosis.

  1. Locales: Las reacciones locales dependen de la puerta de entrada del alérgeno y adoptan formas de tumefacciones cutáneas localizadas (alergia cutánea, ronchas), exudado nasal y conjuntival (rinitis y conjuntivitis alérgicas), fiebre del heno, asma bronquial y gastroenteritis alérgica (alergia a los alimentos). Se producen generalmente por inhalación, ingestión o contacto de la piel con el alérgeno.

  2. Generalizadas: Puede manifestarse como una enfermedad generalizada que suele producirse tras la inyección intravenosa de un alérgeno frente a un huésped ya sensibilizado. A menudo el estado de shock aparece minutos después de la inyección y a veces resulta mortal, es administrado por vía parenteral o cuando se absorben grandes cantidades por otra vía (ejemplo: shock anafiláctico por penicilina).

Evolución de la reacción de hipersensibilidad tipo I: Todo tipo de hipersensibilidad tipo I comienza 5 a 10 minutos después del contacto del organismo con el alérgeno (reacción habón y eritema y desaparece en menos de 1 hora) (Fig. 51).


Fig. 51a. Hipersensibilidad tipo I. Lesiones cutáneas localizadas, eritematosas con formación de habones.


Fig. 51b.Hipersensibilidad tipo I. Reacción inflamatoria con eosinófilos, neutrófilos y otras células inflamatorias.

Aparece una reacción de fase tardía que comienza entre 2 a 4 horas después del desencadenamiento de muchas reacciones de hipersensibilidad I (en este tiempo el habón y eritema han desaparecido). Esta reacción consiste en acumulación de leucocitos inflamatorios (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y células T CD4 Th2). La inflamación es máxima por 24 horas y desaparece gradualmente. Es un mecanismo de defensa del hospedero contra algunas infecciones por helmintos y de larvas de insectos).

Ejemplo de enfermedad:

Asma Bronquial. Enfermedad crónica con ataques de disnea y sibilantes, originada por crisis repentinas de broncospasmo. El órgano diana es el pulmón y en específico los bronquios (Fig. 52)


Fig. 52. Asma bronquial. Esquema comparativo de bronquiolo normal y de un paciente con asma.

Patogenia: Clasificada en tres tipos, extrínseca, intrínseca y mixta:

  • Extrínseca-atópica. Antígenos ambientales como polvo, polen, caspas de animales y alimentos.

  • Intrínseca. No se pueden demostrar alérgenos. Mecanismo de producción anafiláctica o atópica.

  • Mixtas. Combinaciones de las anteriores.

Aspectos morfológicos:

  • Macroscopia: Bronquios y bronquiolos con tapones mucosos, espesos, adherentes, a menudo los ocluyen por completo. Pulmones hiperinflados, pueden existir zonas no aireadas (atelectasia).

  • Microscopia. Tapones mucosos intrabronquiales, engrosamiento de la pared bronquial con presencia de inflamatorio de eosinófilos y linfocitos, edema, en algunos sitios pérdida del epitelio, en la luz los llamados espirales de Curschmann, cristales de Charcot Leyden y eosinófilos. La membrana basal epitelial está engrosada, el músculo liso hipertrofiado e hiperplasia glandular mucosa.

Trastornos funcionales: Dificultad respiratoria (disnea) con respiración sibilante y alargamiento de la fase espiratoria.

Evolución: Depende del cuadro, algunos pacientes evolucionan satisfactoriamente, en otros casos la evolución tórpida con estatus asmático, lo que puede llevarlo a la muerte. Se pueden asociar complicaciones como neumonías, bronquitis, bronquiectasias y en los casos crónicos, enfisema pulmonar, atelectasia, cor pulmonar crónico e insuficiencia cardiaca. El ataque agudo puede complicarse con neumotórax y enfisema subcutáneo.

Hipersensibilidad tipo II

La hipersensibilidad II está mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos existentes en la superficie de las células o en otros componentes del tejido. Las lesiones son debidas a la unión de aAnticuerpos específicos a antígenos tisulares fijos o células circulantes, y no al depósito de inmunocomplejos formados en la circulación. En la mayoría de los casos dichos anticuerpos son autoanticuerpos, aunque ocasionalmente ellos pueden ser producidos inmunológicamente con un componente de los tejidos propios. Dichos anticuerpos son de clase IgM o IgG, y ellos causan enfermedad al activar diferentes mecanismos efectores (Fig. 53).

Mecanismos efectores de daño tisular mediado por anticuerpos y de trastornos funcionales: En las reacciones inmunológicas normales, las funciones protectoras de los anticuerpos son mediadas por neutralización del antígeno, activación del sistema del complemento y reclutamiento de células inflamatorias del hospedero. Los mismos mecanismos efectores son responsables de las consecuencias patológicas de anticuerpos o depósitos de inmunocomplejos. Mecanismos:

  1. Lisis de células, mediada por complemento (MAC).

  2. Reclutamiento y activación de células inflamatorias (neutrófilos y macrófagos).

  3. Fagocitosis de células unidas a anticuerpos (opsonización).

  4. Lisis de células unidas a anticuerpos por células NIC.

  5. Los anticuerpos pueden causar efectos patológicos por unión a moléculas importantes funcionalmente y /o alterar funciones celulares sin causar daño/destrucción tisular, ejemplo:

  • Enfermedad de Graves Basedow (contra receptores TSH estimulantes).

  • Miastenia Gravis (contra receptores acetilcolina Bloquea).

  • Anemia Perniciosa (contra factor intrínseco).

  • Anemia hemolítica autoinmune.


Fig. 53a. Hipersensibilidad tipo II mediada por anticuerpos. Reacciones dependiente del complemento que conducen a la lisis de las células o que las hacen susceptibles a la fagocitosis.

 

Fig. 53b.Citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo.


Fig. 53c. Alteración de la función normal de los receptores por los anticuerpos antirreceptor.

El daño de los hematíes se realiza por autoanticuerpos, que reaccionan con varios determinantes antigénicos de la superficie de los hematíes. El anticuerpo puede ser de clase IgG o IgM, y puede ser detectado en la superficie del hematíe por la prueba de la antiglobulina. Cuando está presente en bajas concentraciones en la superficie celular, la IgG puede tener o no efecto. En concentraciones más altas ella lleva a la unión del hematíe a los macrófagos, los que tienen receptores para el Fc de la IgG; esta unión puede conducir al daño de la membrana del hematíe y en su fagocitosis y destrucción por los macrófagos.

Histológicamente: Los hematíes se observan enteros o en vías de fragmentación dentro de los macrófagos, especialmente en la pulpa roja del bazo, y sinusoides de los ganglios linfáticos y del hígado. Los anticuerpos IgG pueden también activar el complemento y ocasionar lisis intravascular de las células. Lo que también promueve la unión de los hematíes a los macrófagos. Los anticuerpos IgM pueden en ocasiones, aglutinar los hematíes, particularmente donde la circulación es lenta (como en la pulpa del bazo).

Hipersensibilidad tipo III

La hipersensibilidad tipo III, está mediada por inmunocomplejos (compuestos de un antígeno soluble y un anticuerpo específico), dichos compuestos son formados en la circulación y pueden depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos de cualquier parte del cuerpo (Fig. 54). Esto da lugar fundamentalmente a activación del complemento, también a activación local de leucocitos, con daño tisular resultante. Los antígenos que inducen la RIH patogénica pueden ser antígenos extraños o propios, y los anticuerpos en los complejos son IgM o IgG.


Fig. 54. Ilustración esquemática de las tres fases sucesivas de la inducción de la hipersensibilidad sistémica tipo III (Inmunocomplejos).

Las características patológicas de estas enfermedades reflejan él o los sitios de deposición de inmunocomplejos circulantes y no son determinadas por la fuente celular del antígeno. Mecanismos efectores de daño celular mediado por inmunocomplejos:

  1. Lisis de células mediada por complemento (MAC).

  2. Reclutamiento y activación de células inflamatorias (neutrófilos y macrófagos).

  3. Fagocitosis de células unidas a anticuerpos (opsonización).

  4. Lisis de células unidas a anticuerpos por células NIC.

Ejemplos: Experimentales. Reacción de Arthus; reacción de Arthus reversa; enfermedad del suero.

Varias enfermedades en humanos son la contraparte clínica de la enfermedad del suero y de la reacción de Arthus.

Hallazgos morfológicos de daño tisular en la hipersensibilidad tipo III:

  1. Necrosis. Contiene fibrina debido a la salida de proteínas plasmáticas (necrosis fibrinoide).

  2. Infiltrados celulares compuestos predominantemente de neutrófilos. Por inmunofluorescencia se pueden detectar depósitos de anticuerpos, componentes del complemento y moléculas de antígeno.

Ejemplos de enfermedad:

  • Lupus eritematoso sistémico (glomerulonefritis y artritis).

  • Depósito de inmunocomplejos de ADN o nucleoproteína con anticuerpos.

  • Poliarteritis nudosa (Vasculitis).

  • Depósito de inmunocomplejos de antígeno de superficie. Hepatitis B con anticuerpo.

Reacción de Arthus. Enfermedad local por inmunocomplejos. Se define como un área localizada de necrosis tisular, debida a una vasculitis aguda por inmunocomplejos. Descrita por Arthus en 1903, quien inyecta repetidamente a conejos con suero de caballos, al alcanzar los animales un alto título de anticuerpos circulantes a las proteínas de suero de caballo, notó que la inyección subcutánea del suero de caballo producía una reacción aguda localizada que se desarrollaba en unas pocas horas y a veces progresaba hasta la necrosis. Demostrándose que la reacción era producida por la inyección local de un antígeno soluble en diversos tejidos de los animales con un nivel alto del correspondiente anticuerpo precipitante en la sangre. Puede ser producida también en animales inmunizados pasivamente por la inyección intravenosa de anticuerpos precipitados (reacción pasiva de Arthus) (Fig.55).


Fig. 55. Enfermedad local por inmunocomplejos.Reacción de Arthus.

Histología. El exámen histológico muestra los cambios típicos de la inflamación aguda, congestión de vasos sanguíneos, exudado inflamatorio, pavimentación y migración de polimorfonucleares neutrófilos, agregación de plaquetas en pequeños vasos sanguíneos y según la severidad, hemorragias, trombosis y necrosis fibrinoide.

Reacción de Arthus en el hombre. Fue observada en la práctica médica en los días en que se administraban los preparados para la prevención y tratamiento de la difteria y el tétanos. Se ha demostrado que es el fundamento de la alveolitis alérgica extrínseca, un ejemplo de ello es el pulmón del granjero (inhala gran cantidad de bacterias que existen en el heno mohoso) (Fig. 56). Las reacciones de Arthus en el hombre son inhibidas por la administración de glucocorticoides.


Fig. 56. Pulmón del granjero. Alveolitis alérgica.

Enfermedad del suero. Es una reacción generalizada comúnmente conocida como Enfermedad del suero o enfermedad por complejos inmunes circulantes. Esta enfermedad es producida por la presencia de antígenos en exceso, el que forma complejos inmunes solubles circulantes que se depositan en los riñones y las articulaciones, etc. En el hombre, los complejos antígeno-anticuerpos son formados en el plasma, tanto como resultado de la administración de proteínas extrañas como de drogas hapténicas, y también en diversas enfermedades naturales, particularmente infecciosas. Se producen alteraciones serias como resultado de su depósito en las paredes de los vasos sanguíneos, especialmente en los glomérulos, pero también en la piel y paredes de las arterias. En estos lugares se desarrollan lesiones locales que pueden ser en dependencia del depósito, aguda y autolimitada o recurrente y crónica.

Enfermedad por complejo inmune en el hombre. Es consecuencia de la inyección de inmunoglobulina heteróloga, o de la administración de medicamentos potencialmente hapténicos. También ocurre naturalmente en el Lupus Eritematoso Sistémico, en el cual se forman complejos autoinmunes, y en diversas infecciones. La formación de complejos inmunes en la sangre puede producir, tanto una reacción general aguda como lesiones en glomérulos y otros lugares como consecuencia del depósito de inmunocomplejos, en las paredes de vasos sanguíneos:

  1. Reacción general aguda. Se produce cuando se inyecta gran cantidad de proteína extraña en un paciente con título elevado de anticuerpo en plasma, la formación de complejos inmunes puede producir un colapso súbito. Las características clínicas son similares a las del shock anafiláctico. Esta reacción general aguda consiste en una enfermedad corta febril, caracterizada por prurito intenso de la piel y urticaria, tumefacción de las articulaciones periféricas y linfadenopatías. Los antihistamínicos producen un alivio parcial. Se plantea que los polimorfonucleares basófilos y los mastocitos participen. Esta posibilidad es apoyada por la frecuencia de broncoespasmo, sugestivo de atopia, y ocasional colapso circulatorio severo (shock), como la anafilaxia generalizada. La forma severa del dengue es debida fundamentalmente a la formación de complejos de anticuerpos y antígeno viral, infecciones por espiroquetas incluyendo la sífilis, la lepra lepromatosa, infecciones bacterianas crónicas.

  2. Depósitos de inmunocomplejos. Los depósitos de inmunocomplejos son una causa importante de glomerulonefritis en el hombre. La glomerulonefritis aguda típica consecutiva a una infección estreptocócica de la garganta, semeja la enfermedad aguda del suero del conejo. Se desarrolla cuando entran en la sangre anticuerpos a los antígenos estreptocócicos y se forman complejos inmunes, los que se depositan en los capilares glomerulares. Pueden producir el mismo efecto, otras infecciones e hipersensibilidades a medicamentos. En el lupus eritematoso sistémico se desarrollan anticuerpos que reaccionan con diversos componentes celulares, por ejemplo, ADN, y los complejos formados en la sangre, se depositan en los pequeños vasos sanguíneos de la piel, en los glomérulos y en otros sitios. En la mayoría de las glomerulonefritis por complejos inmunes la naturaleza del antígeno es desconocida. Los diversos patrones de la enfermedad dependen parcialmente del tamaño de los complejos circulantes, de la duración y velocidad de su depósito. También hay evidencia de que el antígeno se puede depositar en las paredes de los capilares glomerulares, lo que es seguido por la unión de anticuerpos circulantes para formar complejos. Las lesiones arteriales son menos frecuentes, aunque las lesiones focales de poliarteritis nudosa y algunas otras formas de arteritis parecen ser de esta naturaleza, en algunos casos ha sido implicado en antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.

Morfología: La principal consecuencia de la lesión por inmunocomplejos es la vasculitis aguda necrotizante con depósitos fibrinoides e intensa exudación neutrofílica, que permea la pared arterial (Fig. 57).


Fig. 57. Vasculitis aguda necrotizante. Vasculitis por inmunocomplejos Necrosis fibrinoide pared vascular.

Los glomérulos afectados son hipercelulares debido a la tumefacción y proliferación de las células endoteliales y mesangiales, acompañada por neutrófilos y monocitos. Con microscopio de inmunofluorescencia los complejos aparecen como depósitos granulares de inmunoglobulina y complemento y con microscopia electrónica se observan como depósitos densos situados a lo largo de la membrana basal del glomérulo (Fig. 58).


Fig. 58. Glomerulonefritis postestreptocócica.Hipercelularidad de células endoteliales y del esangio.Polimorfonucleares neutrófilos.

Evolución: Cuando la enfermedad se debe a una sola y gran exposición al antígeno (ejemplo: glomerulonefritis pos-estreptocócica aguda, enfermedad del suero aguda), to-das las lesiones tienden a curar, debido al catabolismo de los inmunocomplejos. La exposición repetida y prolongada al antígeno causa una forma crónica de enfermedad del suero, esto sucede en enfermedades como el lupus eritematoso sistémico (LES), que se asocia a una exposición persistente a autoantígenos. En algunos casos se sospecha que la enfermedad se produzca por este mecanismo, se desconoce el antígeno, dentro de estas tenemos: la artritis reumatoide, poliarteritis nudosa, glomerulonefritis membranosa diversas vasculitis.

Hipersensibilidad tipo IV (de tipo celular)

Está mediada por los linfocitos T específicamente sensibilizados, con receptores específicos en su superficie; son estimulados por el contacto con el antígeno y liberan factores o mediadores (linfocinas). Abarca las reacciones clásicas de hipersensibilidad retardada, iniciadas por las células T CD4+ o CD3+ y el último efector celular es el fagocito mononuclear activado (MF) o LFT citolítico. Los antígenos involucrados tienen la característica de ser antígenos persistentes, muy poco degradables como es el caso del bacilo tuberculoso, lepra tuberculoide.

Hipersensibilidad retardada: Ejemplo característico para uso diagnóstico, es la reacción a la tuberculina. Se aplica a la piel o se inyecta intradérmica una pequeña cantidad de tuberculoproteína. La respuesta característica aparece sobre las 12-48 horas y persiste por 48 horas o más. La piel se enrojece y aparece un nódulo firme central. En un individuo muy sensibilizado puede producirse necrosis y ulceración en pacientes sensibilizados (Fig. 59). Microscópicamente, las características principales son la congestión de los pequeños vasos sanguíneos, acúmulos de linfocitos dentro y alrededor de los capilares y vénulas, infiltrado intenso de linfocitos y macrófagos.

El granuloma: Formado por un agregado microscópico de células epitelioides (macrófagos acumulados transformados morfológicamente a células de aspecto epitelial) generalmente rodeadas por una corona de linfocitos. Patrón característico de la hipersensibilidad tipo IV. Las reacciones de hipersensibilidad IV como otros tipos de inmunidad específica, constan de 3 procesos secuenciales:

  1. Fase de reconocimiento: Células T CD4 o CD8 reconocen antígenos proteicos extraños presentados sobre APC.

  2. Fase de activación: Linfocitos T secretan citocinas y proliferan.

  3. Fase efectora:

  1. Inflamación: Las células vasculares endoteliales, activadas por citocinas reclutan leucocitos circulantes en los tejidos en el sitio local de contacto con el antígeno.

  2. Resolución: Macrófagos y linfocitos T (CTL) activados por citocinas tratan de eliminar el agente extraño. Proceso que puede estar acompañado de daño tisular.


Fig. 59. Hipersensibilidad tipo IV. Reacción a la tuberculina. Nódulo enrojecido. Micro. Congestión vascular y células inflamatorias.


Fig. 59a. Hipersensibilidad tipo IV. Granuloma. Células epiteliode rodeada por linfocitos y una célula gigante.

Ejemplos de enfermedades:

  • Respuestas inmunes mediadas por células a microbios y a otros agentes extraños, puede también dar lugar a daño considerable de tejidos en el sitio de infección (TB).

  • Muchas enfermedades AI órgano-específicas son causadas por células T auto reactivas. (IDDM).

  • Rechazo a trasplantes.