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Enfermería
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Farmacología en el Proceso de Atención en Enfermería
Parte I. Farmacología general
Capítulo I. Generalidades. Farmacología y el Proceso de Atención en Enfermería(PAE)
Capítulo 2. La administración de los medicamentos y sus formas farmacéuticas
Capítulo 3. Farmacodinámica y farmacocinética
Capítulo4. Farmacología del sistema nervioso autónomo y mediadores químicos
Capítulo 5. Reacciones adversas, farmacovigilancia e interacciones medicamentosas

Disponible libro a texto completo en versión pdf

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Dr. Juan Antonio Furones Mourelle

Los medicamentos son capaces de modificar procesos biológicos fundamentales que producen acciones beneficiosas y terapéuticas, pero también conllevan un riesgo de efecto tóxico, entendiéndose como tal, cualquier efecto perjudicial que el fármaco ocasione al individuo o a la sociedad. Lo que significa que en la utilización de un medicamento, siempre se presentarán dos acciones inseparables y que debemos tener siempre presente: el efecto beneficioso, que justifica su empleo y el efecto perjudicial, que nos hace mantenernos vigilantes, para evitarlo o detectarlo oportunamente y tomar las medidas que minimicen o eliminen las consecuencias dañinas.

Todos los fármacos pueden causar reacciones fatales o severas, aún cuando se administren adecuadamente en la indicación correcta; estas reacciones muchas veces no son predecibles ni evitables, mientras que el uso inapropiado puede conducir a efectos tóxicos evitables.

Los efectos perjudiciales de los medicamentos son muy complejos y en muchas ocasiones, de difícil valoración por la cantidad de factores que participan en su producción, modo de aparición, duración y gravedad; de tal forma que los mismos pueden aparecer inmediatamente después de su administración o pueden hacerlo más tardíamente e incluso, cuando la medicación ha sido suspendida; pueden evitarse o controlarse ajustando la dosis, pueden ser parte inseparable de su acción general y estarán siempre presentes con el accionar del fármaco. Podrán ser ligeros, severos o mortales, reversibles o irreversibles, podrán aparecer tras el primer contacto del medicamento con el paciente o después de muchos contactos, la forma de su presentación no se diferenciará clínicamente de las enfermedades habituales que motivan su prescripción. Esto hace que la anamnesis e historia clínica farmacológica sea una herramienta fundamental en la detección y tratamiento de las reacciones adversas, es decir, registrar qué síntomas, signos o enfermedades aparecen o desaparecen y qué medicamentos son usados, retirados o introducidos en el tratamiento de los pacientes, que nos permita sospechar una relación de asociación causal fármaco- efecto indeseable.

Desde el punto de vista epidemiológico, la incidencia de las reacciones adversas varía en función del paciente, de la población donde se asienten, el tipo de medicamento, el tipo de efecto indeseado, el nivel de atención de salud (primario, secundario o terciario) dónde se producen, existencia o no de sistemas de farmacovigilancia, entrenamiento y preparación del personal sanitario en este campo y otros. Por tal motivo, las cifras varían según la fuente de donde procedan, así se maneja a menudo que un 10-20 % de los pacientes ingresados en hospitales sufren algún tipo de efecto indeseado, que hasta el 0,9 % de las muertes en el ámbito hospitalario son debidas a una reacción adversa, que entre el 3 y 6 % de los ingresos son debidos a efectos no deseados.

En atención primaria de salud, donde es más difícil cuantificar la incidencia, se refiere que un 41 % de los pacientes atendidos a este nivel de salud presentan algún tipo de reacción adversa. Actualmente la magnitud del problema tiene un importante impacto en los sistemas sanitarios de todo el mundo, por el costo económico; se estima que en Estados Unidos los costos hospitalarios por reacción adversa están entre 1,56 a 4 billones de dólares anuales, y por las consecuencias médicas, pues estudios de finales de la década de los noventas en este mismo país, han establecido que las reacciones adversas ocupan el tercer lugar, dentro las principales causas de muerte de su población. Por esta razón, los sistemas sanitarios y los organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), han identificado la necesidad de una vigilancia estrecha y permanente de los efectos indeseados de los medicamentos en sus poblaciones, mediante un sistema de pesquizaje que se conoce como farmacovigilancia, a lo que se dedicará un apartado en este capítulo.

Definiciones básicas de reacciones
adversas

Existe una amplia literatura internacional sobre conceptos esenciales sobre reacciones adversas; algunas fuentes de información sobre el tema pueden mostrar conceptos contradictorios. A continuación, serán presentadas algunas de las definiciones más ampliamente aceptadas y utilizadas por la OMS, en su programa internacional de farmacovigilancia.

Reacción adversa. Es una respuesta a un medicamento, nociva y no intencionada, que se produce con la administración de la dosis habitualmente usada en la especie humana para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier función fisiológica. En esta descripción es importante ver que se involucra la respuesta del paciente, los factores individuales pueden tener un papel importante y que el fenómeno es nocivo. De tal forma que una respuesta terapéutica inesperada, por ejemplo, puede ser un efecto colateral, pero no es una reacción adversa.

Otros aspectos que merecen ser destacados en el concepto son, que no se incluye la sobredosis absoluta y las intoxicaciones. También, refiere la existencia de una asociación causal entre el fármaco y el efecto indeseado.

Acontecimiento o experiencia adversa. Cualquier suceso médico desafortunado que puede presentarse durante el tratamiento con un medicamento, pero que no tiene necesariamente una relación causal con dicho tratamiento.

Se debe resaltar en este concepto, que es una reacción perjudicial que está presente durante el tratamiento con un medicamento, pero que no necesariamente tiene una relación causal con este o no se ha establecido la misma aún. Por ejemplo, cuando se notifica una sospecha de reacción adversa de hipersensibilidad a la penicilina, no se ha establecido con certeza que este medicamento es la causa de dicha reacción, no se han analizado todos los factores causales involucrados en esa reacción, se habla entonces de acontecimiento adverso. Cuando se evalúa la asociación causal entre la penicilina y la reacción de hipersensibilidad, por diferentes métodos, y se confirma que existe la misma, se habla de reacción adversa.

Efecto indeseable. Cualquier efecto adverso, no intencionado, de un producto farmacéutico que se produce ante las dosis usadas habitualmente, pero que está relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento y ocurren con una frecuencia predecible. Como se puede apreciar, este concepto, tal y como se describe aquí, tiene un alcance más estrecho que el de reacción adversa, pues solo incluye los efectos perjudiciales explicables por las propiedades farmacológicas.

Los términos de reacción adversa y efecto indeseable, aunque presentan diferencias conceptuales, se emplean de forma equivalente.

Reacción adversa no esperada. Reacción indeseada, cuya naturaleza o severidad no coincide con lo que se reporta en el prospecto, etiqueta o previo al registro para su autorización en el mercado, o no son efectos esperados por las características farmacológicas del medicamento. El elemento predominante en este caso es que el fenómeno es desconocido. Ejemplo: infarto del miocardio por antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, como el rofecoxib.

Señal. Información reportada sobre una posible relación causal entre un fármaco y una reacción adversa, siendo la relación previamente desconocida o documentada incompletamente. Generalmente se necesita más de un reporte de reacción adversa para establecer una señal, ello puede variar en dependencia de la gravedad del evento indeseado y de la calidad de la información disponible. La primera notificación de hepatotoxicidad severa por troglitazona constituyó una señal; posteriormente esto alertó a muchos profesionales y sistemas sanitarios internacionalmente, que detectaron esta reacción adversa en muchos pacientes, lo que motivó el retiro del mercado farmacéutico del hipoglicemiante troglitazona.

Índice terapéutico o margen de seguridad. Es la relación que existe entre la dosis tóxica y la terapéutica de un fármaco, el cual varía en función del efecto tóxico que se considere y de los múltiples efectos indeseables que puede tener un medicamento. Mientras mayor sea este índice, menor riesgo de producir efectos indeseables al aumentar la dosis en función de la intensidad del efecto terapéutico, según las necesidades del paciente y viceversa. En farmacología básica, este índice terapéutico se mide mediante la relación dosis tóxica media (DT50) y dosis efectiva media (DE50).

Factores que favorecen
la aparición de reacciones adversas

La producción de reacciones adversas asociadas a fármacos es el resultado de la compleja interacción entre el medicamento, el paciente, la enfermedad y un número de factores extrínsecos, algunos de ellos desconocidos, que pueden alterar la respuesta al fármaco. La importancia de estos factores, radica que al conocer las características farmacológicas (farmaco-dinamia y farmacocinética) de un producto farmacéutico y las características del paciente, permiten valorar la susceptibilidad a una reacción adversa y tener la posibilidad de evitarlas o al menos, mitigar sus consecuencias.

Los factores que predisponen a las reacciones adversas los podemos agrupar en: factores dependientes del medicamento y factores dependientes del paciente (tabla 5.1).

Tabla 5.1. Factores que favorecen la aparición de reacciones adversas.

Factores dependientes
del medicamento

Dosis administrada. Las reacciones adversas pueden ser el resultado de la cantidad del fármaco administrado, aún estando dentro del rango terapéutico habitual, así para los medicamentos con estrecho índice terapéutico, pequeños incrementos de dosis pueden precipitar efectos indeseables. Como sucede para los digitálicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antiarrít-micos, antineoplásicos, broncodilatadores y otros grupos farmacológicos con estrecho margen de seguridad. También, la administración de dosis habituales puede desencadenar reacciones adversas en algunos pacientes por diferencias farmacocinéticas, como menor capacidad metabólica o de excreción del fármaco. La sustitución de una formulación estándar por una de liberación extendida, puede conducir a suministrar dosis elevadas e inseguras, que conducen a efectos perjudiciales. Por último, la administración de las primeras dosis de un medicamento nuevo, de reciente introducción en el mercado, puede provocar eventos no deseados, pues los datos que sustentan las dosis terapéuticas están evaluados en una pequeña cantidad de pacientes seleccionados; esto hace que cuando se ponen en contacto con pacientes de la población en general, que tienen otras características, producen respuestas exageradas y dañinas, como sucedió con diuréticos tiazídicos, en la hipertensión arterial, captopril y estrógenos en los contraceptivos hormonales orales, por solo citar algunos ejemplos.

Forma farmacéutica y vía de administración. La irritación local del tracto gastrointestinal puede ocurrir con casi todas las formas farmacéuticas orales. Las formulaciones de liberación sostenida, las cápsulas, las formulaciones de rápida disolución y la ingestión de formas sólidas antes de acostarse con pobre ingestión de líquidos, han sido identificados como factores de riesgo para producir daño esofágico. Reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir por presencia de contaminantes o determinados excipientes en la forma farmacéutica. También han sido demostrados efectos indeseables fatales por el uso de preservantes, este es el caso del benzil alcohol, un preservativo bacteriostático que provocó acidosis metabólica en lactantes.

Irritación local puede aparecer por administración de un medicamento por vía intramuscular, especialmente cuando el pH de la formulación difiere del pH del tejido u ocurre precipitación de un fármaco poco soluble. Irritación de la piel puede ser vista con sistemas de liberación transdérmica como los parches, debido a su contenido en alcohol, surfactantes no iónicos y material adhesivo.

Interacciones medicamentosas. Se ha estimado que alrededor del 7 % de las reacciones adversas son consecuencia de una interacción medicamentosa. Las principales causas de la interacción medicamentosa adversa son las alteraciones del metabolismo y la excreción de los medicamentos involucrados, así como alteraciones farmacodinámicas que resultan del sinergismo o de los efectos aditivos de los fármacos. Este aspecto se desarrolla con mayor detalle en el presente capítulo.

Factores dependientes del paciente

Características fisiológicas. La edad, el sexo, el estado nutricional y el embarazo, pueden influir en la aparición de los efectos indeseables.

Los niños y los ancianos son más susceptibles de sufrir reacciones adversas. En la edad geriátrica, diferentes factores contribuyen a ser una subpoblación fértil para padecer de efectos indeseables, tales como alteraciones farmacocinéticas, principalmente disminución de la capacidad excretora renal; alteraciones farmacodinámicas, expresadas por una mayor sensibilidad de los tejidos a los efectos de los fármacos (por ejemplo acción depresora central incrementada de antipsicóticos, L-dopa, ADT, benzodiazepinas, otros) y disminución de los mecanismos homeostáticos (mayor frecuencia e intensidad de hipotensión postural que conduce a caídas y fracturas, por antihipertensivos, fenotiacinas, benzodiazepinas, otros, debido a perdida del reflejo baroreceptor carotídeo que controla la presión arterial). También contribuyen a una mayor incidencia de efectos indeseables en el anciano la polifarmacia y las enfermedades coexistentes, que hacen que tenga un riesgo incrementado a las reacciones adversas.

En la edad pediátrica, dos factores determinan la mayor probabilidad de sufrir efectos indeseados; uno de ellos son las alteraciones farmacocinéticas, expresadas en afectación de la distribución de los medicamentos liposolubles, hipoalbuminémia, disminución de la capacidad metabolizadora hepática y excretora renal, que hace que se prolongue el tiempo de vida media (diazepam, digoxina, ácido nalidíxico, salicilatos, paracetamol, fenitoína, tolbutamida) y el riesgo de reacción adversa, los que son muy prominentes en recién nacidos y prematuros. Mientras más pequeño sea el niño o más inmaduro, mayor riesgo de efectos indeseados, atribuidos a los cambios farmacocinéticos. El otro factor está relacionado con las dosis empleadas en pediatría, pues los datos sobre eficacia y seguridad son limitados en niños, ya que generalmente se excluyen de los ensayos clínicos, aunque esta situación está cambiando actualmente, aún la información disponible es insuficiente. Según datos de agencias reguladoras de medicamentos a nivel internacional, solo el 25 % de los fármacos empleados en niños han sido aprobados con ese fin, lo que significa que la mayoría de los medicamentos administrados a esta subpobalción no están bien estudiados, lo que conlleva un riesgo al emplearlos. Además, las formas farmacéuticas que se usan para niños son las de los adultos, lo que conduce a una reformulación mediante disoluciones o fraccionamientos no controlados debidamente, que alteran su estabilidad y compatibilidad que pueden precipitar reacciones adversas.

Una mayor incidencia de reacciones adversas ha sido demostrado en mujeres, ello se ha explicado porque el sexo femenino acude más a recibir asistencia médica y se le prescriben más medicamentos que a los hombres y sufren efectos indeseables por recibir fármacos por motivos obstétricos y ginecológicos, tal es el caso del tromboembolismo venoso por contraceptivos hormonales. No obstante, hasta el momento no existen datos confiables que demuestren que el sexo sea un factor de riesgo mayor para las reacciones adversas. Sin embargo, algunos hechos llaman la atención, como la hemólisis por déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, que es más frecuente en hombres, y la tos inducida por IECA, es mayor en mujeres; a estos hechos no se le ha encontrado una explicación convincente.

El embarazo puede alterar la respuesta a los fármacos por diferentes cambios, como son el aumento del volumen plasmático, que hace que disminuya la eficacia terapéutica y la necesidad de incrementar la dosis para mantener el efecto, pero con el peligro de la aparición de efectos indeseables y dosis dependientes; mientras que en el tercer trimestre disminuye el metabolismo hepático, a expensas de las reacciones sulfatación y oxidación, que incrementa el riesgo de reacciones adversas, de los medicamentos que se metabolizan en este órgano.

Factores nutricionales se han relacionado con la aparición de reacciones adversas:

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Interacción nutriente medicamento, que puede afectar la absorción, excreción y la actividad de los fármacos, como por ejemplo: teofilina, aumenta su actividad tóxica con cafeína y fármacos del tipo de clorpropamida, tolbutamida, metronidazol y otros, que al administrarlos con alcohol se produce una severa reacción indeseable conocida como reacción tipo disulfiram (nauseas, visión borrosa, dolor precordial, mareos y decaimiento marcado).

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La malnutrición induce alteraciones farmacocinéticas del tipo afectación en la capacidad de eliminación hepática y renal, cambios en la absorción gastrointestinal y en el corazón que alteran el flujo sanguíneo, cambios hormonales que afectan actividad de enzimas y unión a proteínas; cambios en los tejidos, plasma, proteínas y la composición del organismo, que inducen disminución de la eliminación del fármaco cuerpo, también se afecta la recaptación hística del medicamento y su afinidad por el receptor. Todo ello hace que los factores nutricionales determinen un mayor riesgo de efectos indeseados.

Uso de múltiples medicamentos. Mientras más medicamentos son usados, mayor es el riesgo de reacción adversa. El uso de múltiples medicamentos se ha asociado como un determinante causal fuerte con los efectos indeseables en diferentes estudios epidemiológicos. En un estudio realizado en Gran Bretaña, cuando se usaron entre 1-5 medicamentos, la tasa de incidencia de reacciones adversas fue de 3,3 %, mientras que cuando se usaron 6 ó más fármacos, la tasa de incidencia fue de 19,8 %. Una conducta razonable para cualquier profesional sanitario, con el propósito de evitar efectos indeseables, es reducir la polifarmacia.

Enfermedades concurrentes. La presencia de enfermedades, ya sean crónicas o agudas, pueden inducir cambios en la farmacocinética y la sensibilidad de los tejidos, alterar la respuesta de los medicamentos e inducir la aparición de reacciones adversas. Cuando estas enfermedades afectan los órganos encargados de la eliminación de fármacos, se incrementa marcadamente el riesgo de efecto perjudicial, sobre todo de los efectos indeseados predecibles. Los pacientes con daño hepático tienen una sensibilidad incrementada a la toxicidad de ciertos fármacos, tal es el caso que cuando el aclaramiento hepático está disminuido, precipita los efectos no deseados sobre el SNC de teofilina, fenitoína y lidocaína o se potencian los efectos en los tejidos, como por ejemplo, aumenta el riesgo de sangramiento por anticoagulantes, depresión respiratoria y encefalopatía hepática por morfina, coma hepático por diuréticos perdedores de potasio o hipoglicemia por sulfonilureas. También, el daño renal incrementa la incidencia de reacciones adversas de los medicamentos, particularmente de los que se eliminan por vía renal, debido a disminución del aclaramiento renal, unión a proteínas plasmáticas, así como un aumento de la sensibilidad a los tejidos y a sus efectos por diferentes mecanismos. Por alteración de la excreción renal, aumenta el riesgo de eventos adversos de digoxina, aminoglucósidos, vancomicina, clorpropamida, cimetidina, litium, tetraciclina, insulina, ácido nalidíxico, atenolol, espironolactona, metoclopramida, difenhidramina, alopurinol, glibenclamida, tolbutamida. Para evitarlos se necesita ajustar la dosis en función de la gravedad de afectación renal, medido a través del filtrado glomerular por el aclaramiento renal de creatinina. Otras enfermedades pueden influir en el riesgo de aparición de eventos adversos por fármacos, debido a un incremento del efecto farmacológico en presencia de variables fisiopatológicas (tabla 5.2).

Tabla 5.2. Enfermedades que determinan reacciones adversas.

Modificado de Therese I. Poirier y Robert L. Maher. Adverse Drug Reactions. Encyclopedia of Pharmceutical Technology, ed Marcel Deckker, 2002. Abreviaturas: AINE: antiinflamatorios no esteroideos, ADT: antidepresivos tricíclicos; SNC: sistema nervioso central.

Factores genéticos y étnicos. Los factores genéticos determinan respuestas anormales de los medicamentos e incrementan el riesgo de reacciones adversas, porque inducen alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Existen diferencias genéticamente determinadas en la velocidad del metabolismo hepático para las reacciones de biotransformación de hidrólisis, acetilación y oxidación de algunos fármacos entre individuos y grupos étnicos, que producen reacciones adversas no predecibles. Por ejemplo, existe polimorfismo del metabolismo hepático de la isoniacida, donde se distinguen dos fenotipos, los acetiladores lentos que tienen incrementado el riesgo de neuropatía periférica y síndrome de lupus eritematoso, mientras que el fenotipo de acetiladores rápidos, tiene el riesgo incrementado para la hepatitis, debido a un metabolito hepatotóxico. En consecuencia, se hace razonable determinar el genotipo o fenotipo metabólico de pacientes que tienen efectos adversos relacionados con la dosis de medicamentos que presentan polimorfismo genético, para evitar que otros medicamentos que se eliminen por igual vía produzcan efectos indeseables; sin embargo, la utilidad clínica de esto aún no se ha demostrado. Factores étnicos, que incluyen no solo los factores genéticos, sino también las diferencias culturales, patrón de morbilidad y mortalidad diferente, en dependencia del grupo social (obreros, campesinos, burguesía, intelectuales) o el tipo de sociedad (países desarrollados, países en vías de desarrollo) y práctica medica diferente, determinan la intendencia y tipo de reacciones adversas. De hecho, los genetistas han demostrado que las diferencias en el patrón de efectos indeseables detectados entre los principales grupos raciales y naciones, son debidas solamente a un 10 % y un 6 % respectivamente, por variaciones genéticas.

Tipos de reacciones adversas

Las reacciones adversas se pueden agrupar atendiendo a varios ejes de clasificación, según su mecanismo de producción, severidad, en función de la dosis, asociación de causalidad, por su aplicación clínica y epidemiológica y otras (tabla 5.3), lo que permite que un mismo efecto indeseado pueda ser clasificado de diferentes formas.

Tabla 5.3. Tipos de reacciones adversas según principales ejes de clasificación.


Reacciones adversas
según mecanismo de producción

Permite una mejor comprensión de los diferentes procesos que originan una reacción adversa.

Sobredosis relativa. Efecto adverso debido a la elevación de las concentraciones plasmáticos por encima de las normales a pesar que se administran las dosis habituales del medicamento, lo que es consecuencia de alteraciones farmacocinéticas. Ejemplo: hipoglicemia por tolbutamida o sordera por aminoglu-cósidos en pacientes con daño renal.

Efecto colateral. Efecto no deseado que forma parte de la propia acción farmacológica del fármaco y que generalmente esta asociado al mismo mecanismo de acción por el cual se produce el efecto terapéutico, generalmente aparece cuando se administra el medicamento. Ejemplo: sequedad de la boca o constipación por anticolinérgicos, broncoespasmo por beta bloqueadores, taquicardia por adrenalina.

Efecto secundario. Efecto que surge como consecuencia de la acción farmacológica principal, pero no es inherente a ella, es decir no es debido a la acción farmacológica principal sino que es el resultado de la misma (efecto buscado). Ejemplo: diarrea por suprainfección o disbacteriosis, debido al uso de cualquier antimicrobiano de amplio espectro, así la acción farmacológica del cloranfenicol es inhibir la síntesis de proteínas bacterianas al unirse a la subunidad ribosomal 50S, lo que produce un acción bacteriostática o bactericida, en dependencia sobre el tipo de germen que actúe; pero esta acción la produce, tanto en las bacterias que causan la enfermedad, como sería la salmonella tiphy en caso de fiebre tifoidea, como en las bacterias que forman parte de la flora intestinal, lo que provoca un medio más favorable para la proliferación de aquellos gérmenes (suprainfección o disbacteriosis), que no son sensibles a la acción del antimicrobiano y causan la diarrea, efecto no deseado, consecuencia de su acción principal.

Otro ejemplo sería el caso de las caídas y fracturas, inducidas por las benzodiazepinas cuando se emplean como ansiolíticos, efecto que se consigue al potenciar los efectos inhibitorios centrales del neurotransmisor GABA (acción farmacológica principal), causando depresión del SNC; como consecuencia, se deprimen habilidades motoras y vías simpáticas que controlan la presión arterial, como son los baroreceptores carotídeos, esto induce hipotensión postural y ataxia que conlleva a las caídas y fracturas (efecto secundario). La candidiasis orofaríngea, genital, cutánea o generalizada, después del uso de corticoides inhalados o sistémicos, ilustra claramente esta reacción. En la práctica clínica es difícil distinguir entre el efecto colateral y el secundario, en ocasiones la distinción tiene un valor puramente académico.

Hipersensibilidad alérgica. Reacción de naturaleza inmunológica, en dónde el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Se requiere de al menos un contacto sensibilizante previo con el fármaco o con otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo. Presentan las características generales siguientes:

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No guardan relación con los efectos farmacológicos habituales.

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Existe un período de latencia entre la primera exposición y la aparición de la reacción alérgica.

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El efecto no guarda relación con la intensidad, o sea que dosis pequeñas pueden desencadenar efectos graves.

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La reacción desaparece al retirar el fármaco.

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Presenta la sintomatología propia de una reacción inmunológica como fiebre, erupciones cutáneas de diferentes clases (Fig. 5.1), alteraciones sanguíneas, angioedema, shock anafiláctico, enfermedad del tejido conjuntivo como síndrome lúpico y enfermedad del suero.

Fig. 5.1. Erupciones cutáneas de diferentes tipos. A. síndrome de Stevens-Johnson, una reacción cutánea generalizada severa, que se asocia con daño de las membranas mucosas oral, genital y conjuntiva. Los medicamentos que lo causan con relativa frecuencia son alopurinol, cotrimoxazol, fenitoína y carbamazepina; B. erupción liquenoide, que puede ser inducida por captopril, tetraciclina, sales de oro e inhibidores de la bomba de protones; C. erupción soriaziforme, que puede ser causada por anticonvulsivantes, beta bloqueadores adrenérgicos y bloqueadores de los canales del calcio y D. erupción acneiforme, por corticoterapia sistémica. Tomado de: Dr Leow Yung Hian*, DrChua Sze Hon Morphological Patterns of Adverse Drug Eruption**. Bulletin for medical practitioners 2004, Vol. 15,(4). URL:www.nsc.gov.sg/cgi-bin/WB_ContentGen.pl?id=49

Varios factores influyen en la ocurrencia de las reacciones de hipersensibilidad como son:

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Duración y número de cursos de tratamientos previos: mientras mayor sean estos dos factores, mayor probabilidad de la reacción alérgica.

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Vía de administración: se pueden presentar reacciones alérgicas por cualquier vía, incluyendo la tópica, pero la parenteral induce más frecuentemente anafilaxia que la oral.

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Atopia: la anafilaxia presenta la misma incidencia entre individuos atópicos y población en general, aunque la anafilaxia es más frecuentemente por vía oral, inhalatoria y otras vías de administración en individuos con antecedentes personales de alergia.

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Historia previa de reacción adversa alérgica: los que han sufrido una reacción de hipersensibilidad tienen mayor posibilidad de padecerla nuevamente.

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Edad: son menos probables en niños, quizás por tener menor exposición a antígenos.

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Enfermedades asociadas: parece que la presencia de algunas enfermedades induce la aparición de reacciones de hipersensibilidad, tal es el caso que los pacientes con mononucleosis infecciosa o leucemia linfoide tienen mayor probabilidad de sufrir erupción maculopapular por ampicilina o los pacientes con SIDA son más proclives a presentar reacciones alérgicas por cotrimoxazol.

Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en cuatro tipos, según los criterios de Gell y Coombs.

Tipo I, reacción anafiláctica o hipersensibilidad inmediata: después de una exposición inmunogénica, el fármaco reacciona con anticuerpos IgE fijados sobre la superficie de basófilos o mastocitos, lo que provoca su degranulación y liberación masiva de mediadores endógenos como histamina, serotonina (5-HT), cininas, prostaglandinas, leucotrienos y otros. Se manifiestan clínicamente por urticaria (Fig. 5.2), rinitis, broncoespasmo, angioedema (Fig. 5.3), y más severamente por shock anafiláctico. Numerosos medicamentos las pueden producir, entre los que se pueden citar las penicilinas, cefalosporinas, anestésicos locales, sulfonamidas y otros.

Fig. 5.2. Urticaria, manifestación típica de la reacción de hipersensibilidad tipo I. Tomado de: www.theallergysite. co.uk/ atopicdermatitis.html y www.allergycapital.com.au/Pages/ drug%20allerg.

Fig. 5.3. Angioedema por medicamentos de base alérgica, caracterizado por inflamación no pruriginosa de la cara, los labios, la lengua y la garganta. La inflamación del intestino, acompañado de dolor abdominal, puede ser un síntoma común, que conduce a cirugía innecesaria. Diferentes fármacos lo pueden producir, como los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina.

Los contrastes radiológicos y algunos medicamentos como los que causan brococonstricción, producen reacciones clínicamente idénticas a las alérgicas, sin existir un mecanismo inmunológico, las que se denominan reacciones anafilactoides y son debidas a la capacidad del fármaco de inducir la liberación de mediadores endógenos.

Tipo II o citotóxica: resulta cuando los anticuerpos circulantes, IgG o IgM, reaccionan con el antígeno, un hapteno farmacológico (molécula pequeña que al unirse a proteínas adquiere carácter antigénico), que se encuentra unida a la membrana de algunas células, generalmente hematíes, plaquetas y leucocitos; a ellos se une el complemento activado y se produce la lisis celular, con la consiguiente hemólisis, trombocitopenia (Fig. 5.4) o agranulocitosis. Numerosos medicamentos pueden causarla, como penicilinas, quinidina, dipirona, rifampicina, meprobamato, clorotiazida, barbitúricos, cloranfenicol, fenotiacinas, sulfonamidas, tolbutamida, anticonvulsivantes y otros.

Fig. 5.4. Trombocitopenia por medicamentos.

Tipo III, reacción por complejo antígeno-anticuerpo o enfermedad por complejo inmune: el anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico en la propia circulación, formando una matriz insoluble que se adhiere a la superficie de las paredes vasculares, que al activarse el complemento se produce lesión del endotelio vascular y conduce a lo que se conoce como enfermedad del suero con fiebre, urticaria, artritis, mialgia, adenopatías, erupción maculo papular (Fig. 5.5), glomerulonefritis y neuritis. El síndrome clínico depende de la localización del complejo. Producen este tipo de reacción las sulfonamidas, fenitoína, contrastes yodados, cloranfenicol, tiazidas, salicilatos, digitálicos, hidralazina, penicilinas y otros compuestos que contengan grupos sulfihidrilos.

Fig. 5.5. Erupción maculopapular, tiende a ser extensiva y puede abarcar el tronco, las extremidades y posiblemente la cara. El rash aparece de 7 a 14 días después de la ingestión del fármaco. Puede ser producido por un amplio número de medicamentos, como los antimicrobianos, alopurinol y antimaláricos. Tomado de: http:// www.crf-pi.org.br/medicamentos_problemas.htm.

Tipo IV, reacción de tipo celular o hipersensibilidad tardía o diferida: el hapteno farmacológico depositado sobre una célula diana, es reconocido por un linfocito T sensibilizado y causa toxicidad directa y/o activación de macrófagos, desencadenando una reacción inflamatoria tisular, como las dermatitis de contacto o dermatitis atópica (Fig. 5.6) por cloranfenicol, sulfonamidas, anestésicos locales, neomicina, otros.

Fig. 5.6. Dermatitis atópica o de contacto. Tomado de: http:/ /www.crf-pi.org.br/medicamentos_problemas.htm.

Los problemas de alergia a los medicamentos son complejos, los 4 mecanismos anteriores no son mutuamente excluyentes, por ello, en una reacción de hipersensibilidad puede participar más de un mecanismo, además no todas las reacciones se pueden clasificar dentro de los 4 grupos anteriores, como son las reacciones autoinmunes, tal como es el síndrome de lupus eritematoso inducido por fármacos (Fig. 5.7), que puede ser debido a que este se une directamente a proteínas nucleares, particularmente histona, que activa complejos de histocompatibilidad mayores u otros mecanismo más complejos.

Fig. 5.7. Lupus eritematoso por isoniacida.

Idiosincrasia. Respuestas anormales a los medicamentos, determinadas por variabilidad genética, expresadas generalmente por alteración en la dotación enzimática, las que proceden de los extremos de la curva de distribución normal de la respuesta al medicamento en la población o por variación polimodal en la frecuencia de distribución de la misma inducida genéticamente. Los efectos indeseados de este tipo se ponen de manifiesto al primer contacto del medicamento con el paciente.

Todos los individuos de la población tienen características genéticas únicas que determinan la variación interindividual en la respuesta a los fármacos y explica por qué al administrar determinados medicamentos a las dosis habituales, no se obtiene el efecto terapéutico deseado en unos pacientes y en otros, se producen reacciones adversas. La variación en la respuesta a un medicamento en la población general puede expresarse por una distribución unimodal de dicha respuesta o una distribución polimodal; donde la primera expresa múltiples influencias genéticas que determinan una variación más o menos uniforme (unimodal), mientras que la distribución polimodal se expresa por variaciones no uniformes, observándose curvas de respuestas bimodales o incluso trimodales, lo que está determinado por un polimorfismo del genotipo (constitución genética), que se expresa en diferentes fenotipos (manifestación del genotipo). La disciplina que estudia las variaciones en la respuesta a los fármacos con un carácter hereditario, se denomina farmacogenética.

Las reacciones adversas de idiosincrasia son debidas a alteraciones del perfil farmacocinético y alteraciones farmacodinámicas (tabla 5.4).

Tabla 5.4. Ejemplos de fármacos que inducen reacciones adversas por idiosincrasia de origen farmacodinámico y farmacocinético.

Modificado de Therese I Poirier y Robert l Maher. Adverse Drug Reactions. Encyclopedia of Pharmceutical Technology, ed Marcel Deckker, 2002 Abreviaturas: LE: Lupus eritematoso

Idiosincrasia por alteración farmacocinética: las modificaciones de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos tienen una gran repercusión en su respuesta terapéutica. Los factores genéticos que determinan estos procesos parecen no tener importancia en la absorción, distribución y excreción, pero sí tienen una gran repercusión en el metabolismo. Diferencias en este, genéticamente determinadas, tienen gran impacto en la respuesta de los medicamentos que inicialmente se metabolizan por acetilación, hidrólisis y oxidación.

Un ejemplo de reacción adversa por diferencias individuales en el proceso de hidrólisis es la apnea por succinilcolina. Este medicamento es un relajante muscular de unos pocos minutos de duración, al ser hidrolizado rápidamente por la butirilcolinesterasa, de la cual existen diferentes formas genéticamente determinadas (polimorfismo genético); una de esas formas presenta una baja afinidad por la succinilcolina que provoca que sus efectos se prolonguen de 30 min a 3 h (fenotipo), precipitando la apnea, que amenaza la vida del paciente. Se estima que los homocigotos del alelo que expresa este tipo de enzima es de 1 cada 2500 pacientes estudiados. La frecuencia de este genotipo varía según el grupo étnico, su expresión es alta en los israelitas y baja en los asiáticos y africanos.

El metabolismo por acetilación varía ampliamente entre individuos de una población y se debe fundamentalmente, a diferencias en la actividad de la enzima N-acetiltransferasa, que se expresa con una distribución bimodal y trimodal en la población, denominándose como acetiladores lentos y acetiladores rápidos; los lentos son homocigotos para un gen autosómico recesivo y los rápidos son homo o heterocigóticos para un gen dominante. La isoniacida fue uno de los primeros medicamentos en demostrar la existencia de esta distribución bimodal en su acetilación, lo que significa diferencias farmacocinéticas, así los acetiladores lentos tienen un tiempo de vida media de 140 a 200 min y se excreta un 30 % sin metabolizar, mientras que lo acetiladores rápidos tienen 45 a 80 min y se excreta un 3 % activo. La acetilación bimodal de la isoniacida hace que los acetiladores lentos y rápidos presenten diferentes incidencias en los tipos de efectos indeseados. Grandes estudios se han realizado caracterizando el genotipo de acetilación y se han demostrado amplias diferencias según el grupo étnico, los acetiladores rápidos predominan en esquimales, asiáticos y población de la Polinesia, es más baja entre israelitas del mediterráneo y egipcios.

Otros medicamentos que tienen una distribución bimodal de su metabolismo por acetilación son dapsona, hidralazina, procainamida, sulfasalazina y fenelzina, que determina que los acetiladores lentos de estos medicamentos tengan mayor riesgo para determinadas reacciones adversas También se ha demostrado polimorfismo en el proceso oxidativo hepático. Los antihipertensivos debrisoquina y esparteína, son los dos principales ejemplos de distribución bimodal de la oxidación, así se han identificado los fenotipos oxidadores intensos y los oxidadores pobres para el metabolismo de ambos fármacos. La incidencia de oxidadores pobres está entre el 5 y 10 % de la población caucásica, pero hay diferencias marcadas entre distintas poblaciones.

Otros medicamentos que están afectados por este polimorfismo son los betabloqueadores, como el metoprolol, antidepresivos del tipo de la nortriptilina y desipramina, y los antiarrítmicos propafenona, perhexilina y ecanida. Existe polimorfismo en otras vías oxidativas diferentes al de debrisoquina/esparteína.

La identificación del fenotipo de acetilación se realiza administrando sulfadimidina y se mide proporción de concentración libre y acetilada en sangre y orina, mientras que para el tipo oxidativo se emplea el método de la esparteína.

Idiosincrasia por alteración farmacodinámica: pueden se debidas a una respuesta cuantitativamente diferente, es decir, una exageración o una disminución de la respuesta, o una respuesta nueva de fármaco, cualitativamente diferente, ambos tipos de reacciones adversas están determinadas genéticamente. Son ejemplos de este tipo de idiosincrasia los efectos incrementados de la atropina en pacientes con síndrome de Down y la disminución del gasto cardiaco, producida por los digitálicos, en pacientes con estenosis subaórtica.

Ejemplos de respuestas cualitativamente diferentes son la anemia hemolítica inducida por medicamentos (primaquina, sulfonas como dapsona, nitrofurantoína, quinina, otros), debida a déficit en la actividad de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), una deficiencia autosómica ligada al sexo. Existen 80 formas diferentes de la enzima, que producen una gran variedad en la severidad y duración de la anemia hemolítica. Se debe sospechar la anemia hemolítica por déficit de G6FD, ante todo paciente con escalofríos, fiebre, dolor de espalda y orinas oscuras por hemoglobina libre, después de la administración de fármacos oxidantes. Hay muchas pruebas para identificar la deficiencia de la enzima, pero la más utilizada por su especificidad y sencillez en su realización es la mancha por flourescencia de sangre sobre papel de filtro.

La hipertermia maligna por anestésicos generales es otro ejemplo de este tipo, que se presenta por una anormalidad en la regulación del calcio en las células de los músculos voluntarios y que se manifiesta en varios miembros de una misma familia que presentan una baja actividad de la enzima creatinina fosfoquinasa, que los lleva a la rabdomiólisis, una complicación grave. Existen otras situaciones que ilustran las reacciones de idiosincrasia de respuesta cualitativamente diferente como la metahemoglobinemia, por nitratos y fármacos oxidantes, la porfiria por barbitúricos, griseofulvina, sulfonamidas, carbamazepina, meprobamato, sulfonilureas, metildopa, contraceptivos orales y otros, así como el incremento de la presión intraocular por corticoides tópicos en diabéticos, prediabéticos, pacientes con glaucoma de ángulo abierto y ciertos miopes.

Tolerancia. Disminución progresiva de la intensidad de los efectos de un fármaco después de la administración repetida, continuada o crónica de la misma dosis y se puede identificar por la necesidad de aumentar la dosis, de forma progresiva, para mantener la intensidad del efecto después de su administración repetida y continuada, por tiempo prolongado. Por tanto, la tolerancia se presenta en principio, tanto para los efectos deseados, como para los indeseados. Numerosos medicamentos la presentan como benzodiazepinas, meprobamato, anticonvulsivantes, L-dopa, hidralazina, morfina y antihipertensivos, entre otros. Cuando la tolerancia se produce rápidamente se denomina taquifilaxia, como es el caso de la efedrina como broncodilator.

Las reacciones colaterales, sobredosis relativa, efecto secundario, hipersensibilidad, idiosincrasia y tolerancia, se considera que explican los mecanismos fundamentales a través de los cuales las reacciones adversas a los medicamentos se producen. Sin embargo, no abarcan totalmente el amplio espectro de reacciones adversas como los efectos teratogénicos, los efectos por supresión brusca o la dependencia por uso terapéutico y otras, que son de importancia por su impacto clínico y por tal motivo se deben conocer para su identificación, prevención y tratamiento oportuno.

Efecto teratogénico o anomalía congénita. Efecto adverso morfológico, bioquímico o de la conducta, inducido durante la vida fetal y detectado en el momento del parto o más tardíamente. Los factores genéticos, ambientales, químicos, físicos, nutricionales, enfermedades maternas, fármacos y otros, los pueden causar; sin embargo, los medicamentos solo explican el 1 % del total de efectos teratogénicos observados, la mayoría de los factores etiológicos son desconocidos o multicausales (65 %). Su prevalencia se sitúa entre el 2 a 3 % de todos los nacimientos y puede variar en función de los criterios diagnósticos, método de detección y la población estudiada. Algunas características influyen en la ocurrencia de anomalías congénitas como son:

-

Naturaleza del agente, ejemplo: los citostáticos y compuestos radioactivos son inductores del efecto, aunque no se han identificado estructuras químicas específicas que aumenten el riesgo de producirlos.

-

Intensidad del estímulo, a mayor dosis y tiempo de uso, más probabilidad de inducirlos.

-

Fase del desarrollo fetal en que ocurre la exposición, el primer trimestre es el más vulnerable para que se produzcan y como las diferentes estructuras fetales se desarrollan de forma paralela, puede haber más de un tipo de malformación con cada exposición.

-

Susceptibilidad genética, las cromosomopatías y los antecedentes familiares o personales de una anomalía congénita, incrementan el riesgo de aparición.

-

Características fisiológicas y patológicas de la madre, por ejemplo la edad y enfermedades infecciosas (rubéola, gripe, malaria, otras) y no infecciosas como la diabetes mellitus y la epilepsia aumentan el riesgo.

Las pautas generales para el uso de medicamentos durante el embarazo son:

-

Valorar el riesgo de efecto teratogénico, para ello se han realizado varias clasificaciones de riesgo atendiendo a los datos obtenidos en estudios en animales y en humanos, auque estos últimos son los que nos indican confiablemente el verdadero riesgo de teratogenicidad de los medicamentos, pero no siempre se disponen. La clasificación más utilizada a nivel internacional es la que propone la agencia reguladora de medicamentos de Norteamérica (Food and Drug Administration, FDA), que clasifica el riesgo en cinco grupos, identificados por las letras A, B, C, D y X (tablas 5.5 y 5.6). La letra A identifica los fármacos considerados como seguros durante la gestación y la X identifica a los fármacos que son teratógenos probados y que no se pueden emplear en el embarazo. Esta clasificación tiene sus limitaciones, pues solo toma en cuenta el efecto teratógeno en sí, pero no toma en cuenta la intensidad del estímulo, la naturaleza del agente, antecedentes personales o familiares de efecto teratogénico y otros que influyen en la aparición de este efecto adverso.

Tabla 5.5. Clasificación de los medicamentos, atendiendo al riesgo de efectos teratogénicos, según la agencia reguladora de los Estados Unidos (Food and Drug Adminstration), de acuerdo a los datos disponibles en animales y en seres humanos.

Tabla 5.6. Medicamentos según clasificación de riesgo de efecto teratogénico.

Nota. a: 2do.-3er. trimestre; b: 1er.-2do. trimestre; c: 1er. trimestre; d: 3er. trimestre; e: uso crónico; f: uso por más de 48 h.
Tomado de: Briggs, G.G., Freeman, R.K., Yaffe, S.J. Drug in pregnancy and lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk, 6 ed.
Filadelfia: Willims and Wilkins, 2002.

- Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer de edad fértil.

- Prescribir medicamentos solo si es necesario.

- No considerar inocuo a ningún medicamento.

- Elegir los fármacos más conocidos y más seguros, por ello evitar el uso de los nuevos en el mercado farmacéutico.

- Emplear las menores dosis eficaces y por el menor tiempo posible.

- Ante la duda, buscar la información especializada para tomar cualquier decisión.

Efecto rebote. Exacerbación de la sintomatología o agravamiento de la enfermedad del paciente al suprimir bruscamente la administración del medicamento que se emplea para su tratamiento y que está relacionado con las respuestas que ocurren a nivel del receptor durante la terapia. Por ejemplo, síndrome de abstinencia por morfina, hipertensión arterial y accidente cerebrovascular, al suprimir los antihipertensivos tales como clonidina, metildopa y betabloqueadores; dolor anginoso o infarto del miocardio al retirar los betabloqueadores; convulsiones o estado de mal epiléptico al suspender los anticonvulsivantes, gastritis, úlcera o hemorragia digestivo al retirar la administración de antagonistas del receptor histaminérgico-2, cimetidina y ranitidina; aumento de la congestión nasal por los descongestionantes nasales como la nafazolina; depresión mental por retirada de antidepresivos tricíclicos; crisis maniaca o depresiva al retirar el litio; insuficiencia suprarrenal al cesar suministro de corticoides después de periodos de utilización prolongados; exacerbación de síntomas extrapiramidales al suprimir el uso de fármacos antiparkinsonianos, particularmente la amantadina y alteraciones psiquiátricas al suspender los antipsicóticos.

Efecto paradójico. Efecto opuesto o contrario al que habitualmente produce el fármaco y generalmente es igual o parecido al cuadro clínico para el que se emplea. Su aparición tiende a confundir al personal sanitario al inducir a pensar que se trata de dosis insuficientes o que la medicación es inefectiva, lo que puede conducir a agravar el cuadro al intentar aumentar la dosis o emplear otros medicamento que potencien su acción. Las arritmias producidas por los antiarrítmicos y la broncoconstricción producida por broncodilatadores tipo salbutamol y terbutalina, así como reacciones de hipersensibilidad a la hidrocortisona, son ejemplos de esta reacción adversa.

Resistencia o inmunidad medicamentosa. Pérdida total de la respuesta farmacológica primaria, a pesar que se han alcanzado las concentraciones terapéuticas, puede ser de naturaleza congénita o adquirida. Ejemplos, no control de la glicemia después de iniciar el tratamiento (fracaso primario) con las sulfonilureas y de los citostáticos.

Intolerancia o hipersusceptibilidad. Respuesta cuantitativamente exacerbada que se produce al emplear dosis relativamente pequeñas y que no son de base alérgica, se citan las respuestas al yodo y a los analgésicos.

Reacción de Jarisch-Herxheimer. Respuesta indeseada que se produce por la liberación de grandes cantidades de toxinas de las bacterias muertas, después de utilizar antimicrobianos como sucede con la liberación de endotoxinas treponémicas, después del tratamiento antisifilítico con treponomicidas, e igualmente sucede con el cloranfenicol durante el tratamiento de la fiebre tifoidea.

Adicción. Estado caracterizado por la administración continuada de una sustancia psicoactiva que produce daño físico, psicológico o social y que a pesar del daño, el individuo adicto continúa autoadministrándose la sustancia. Se asocia frecuentemente a dependencia y tolerancia.

La adicción y la dependencia fueron términos empleados de forma sinónima, pero actualmente se recomienda emplear la palabra adicción, pues la dependencia es una de las características que distingue a la adicción. En esta última, el individuo busca los efectos gratificantes de la droga u otra sustancia, el denominado efecto primario o positivo, que perpetua esta conducta. Posteriormente el objetivo del adicto es continuar utilizando la droga, no solo en busca de los efectos gratificantes, sino para evitar los efectos o paliar el malestar derivado de la retirada de la droga, el denominado efecto negativo, el que ha producido la dependencia, que puede ser psíquica y física.

Dependencia psíquica: estado en el que el individuo necesita compulsivamente la sustancia psicoactiva (droga, medicamentos, otros), para sentirse psicológicamente bien y experimenta sensación subjetiva desagradable al retirarla.

Una sustancia psicoactiva es aquella que actúa en el sistema nervioso central y altera el humor, el pensamiento y la conducta. Se clasifica en 3 grandes grupos (tabla 5.7).

Tabla 5.7. Clasificación de los medicamentos por sus efectos.

Nota: + lo produce; - no lo produce

Dependencia física: se manifiesta por el síndrome de abstinencia, que son una serie de síntomas y signos que aparecen tras retirar bruscamente la sustancia psicoactiva, una vez que se ha creado estado de adicción. También puede aparecer cuando al individuo adicto se le administra un antagonista del medicamento, por ejemplo al suministrar naloxona (antagonista opiáceo) en un adicto a la morfina. Los síntomas del síndrome de abstinencia se manifiestan de forma contraria a los efectos de la droga que la causa, por ejemplo la cocaína y los estimulantes anfetamínicos producen insomnio, anorexia y otros; su retirada en los adictos se manifiesta por depresión, hipersomnia e hiperfagia. Para los depresores del sistema nervioso central como opiáceos, benzodiazepinas, barbitúricos y alcohol, su síndrome de retirada se suele expresar por irritabilidad, agitación e insomnio, entre otros (tabla 5.8).

Tabla 5.8. Síntomas de abstinencia por opiáceos.

Reacciones adversas según
su aplicación clínica y epidemiológica
o clasificación de Rawlins
y Thompson

Esta clasificación agrupa a las reacciones adversas en cuatro grupos principales, de acuerdo a características como: farmacológicamente esperada, dosis dependiente, prevenibles, morbilidad y mortalidad, lo que permite una mayor utilidad práctica por su enfoque clínico y epidemiológico.

Reacción de tipo A. (del término inglés "augmented"): son efectos farmacológicos exagerados de un fármaco administrado a sus dosis habituales, que pueden ser considerados como "normales", que pueden ser predecibles, si se conocen las propiedades farmacológicas del medicamento y que generalmente son dosis dependientes. Presentan una alta incidencia y morbilidad, pero una baja mortalidad. Pueden ser consecuencia de causas farmacéuticas (forma farmacéutica, velocidad de liberación, cantidad administrada), causas farmacocinéticas (biodisponibilidad aumentada por alteraciones de los procesos de absorción, distribución, metabolismo, excreción) y causas farmacodinámicas (sensibilidad incrementada de los tejidos y receptores al fármaco). La hemorragia por anticoagulantes, extrapiramidalismo de los antipsicóticos fenotiacínicos, la constipación de los anticolinérgicos, las caídas y fracturas por las benzodiazepinas, así como la neuropatía periférica y el lupus eritematoso por isoniacida en los acetiladores lentos, son ejemplos que ilustran este tipo de reacción.

Reacción de tipo B. (del término inglés "bizarre"): efectos inesperados, aberrantes, que no se pueden explicar por las características farmacológicas del medicamento administrado a las dosis habituales y que generalmente no son predecibles, no dependen de las dosis, no son detectables en las pruebas preclínicas. Presentan una baja incidencia y morbilidad, pero una alta mortalidad. Hipersensibilidad a las penicilinas o a cualquier otro fármaco, anemia hemolítica por primaquina en pacientes con deficiencia de G6FD, hipertermia maligna a anestésicos generales como el halotano, la metahemoglobinemia por nitratos, la porfiria por barbitúricos y en general, cualquier reacción de idiosincrasia por mecanismos farmacodinámicos, son ejemplos de las reacciones tipo B (tabla 5.9).

Tabla 5.9. Clasificación clínicoepidemiológica de Rawlins y Thompson.

Reacción de tipo C. Son las que están asociadas a exposición por períodos de tiempo largos, como son la necrosis papilar o insuficiencia renal por tratamiento prolongado con analgésicos.

Reacción de tipo D. Son los efectos retardados como la carcinogénesis o la teratogénesis. Medicamentos dismorfogénicos son la talidomida, isotretinoína, etretínato, antiepilépticos, warfarina, tetraciclinas y aminoglucósidos, entre otros. Mientras que el carcinoma de células claras de vagina en adolescentes de madres que se expusieron in utero al dietiletilbestrol, durante el embarazo, es un ejemplo del efecto carcinogénico de los fármacos.

Por supuesto, en la medida que se conocen más los mecanismos de producción de una reacción adversa, hace que pueda variar su clasificación, por eso las que antes eran de tipo B pueden pasar a ser de tipo A; este sería el caso si conociéramos las propiedades antigénicas e inmunoestimulantes de los medicamentos en las reacciones de hipersensibilidad o el caso de si se pudiera identificar oportunamente, mediante una prueba óptima todos los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada de una población, ¿hasta qué punto la anemia hemolítica por esta causa, calificada como una idiosincrasia de tipo B, no sería previsible, asociada al accionar del medicamento y por ello reconsiderarla como de tipo A?. No obstante, a pesar de estas limitaciones, la clasificación de Rawlins y Thompson es una de las más utilizadas para las decisiones clínicas de evitar o mitigar las consecuencias de las reacciones adversas.

Reacciones adversas según
su severidad

Esta clasificación permite establecer la gravedad de los efectos indeseados de los medicamentos.

Mortal. Como su nombre lo indica son aquellas en dónde el medicamento es el responsable de la muerte de un individuo. Paro respiratorio y muerte por morfina, cirrosis hepática y muerte por troglitazona, shock anafiláctico y muerte por penicilinas.

Grave. Efecto indeseado que amenaza directamente la vida del paciente, como por ejemplo shock anafi-láctico por penicilinas, insuficiencia renal aguda debido a AINE e IECA, tromboembolismo venoso por contraceptivos hormonales, necrólisis epidérmica por sulfas (Fig. 5.8), infarto del miocardio por rofecoxib, hemorragia gastrointestinal por antinflamatorios no esteroideos. Los efectos teratogénicos y carcinogénicos son considerados como graves.

Fig. 5.8. Necrólisis epidérmica o síndrome de Lyell. El debut es brutal, se presenta erupción morbiliforme del tipo de máculas rosadas, otras veces eritema en sabana y en ocasiones, placas urticarianas o erupción purpúrica. Simultáneamente aparecen lesiones bulosas de gran tamaño, tensas o fláccidas, de contenido claro. Existe toma del estado general con astenia, lumbalgias, anginas, diarreas, fiebre alta y estado semicomatoso. Lo más característico es el desprendimiento de la epidermis a los pocos días de iniciado el cuadro, que deja una dermis rojo oscuro o rosada, que hace que el paciente presente el aspecto de un gran quemado sin piel. El desenlace fatal es habitual. Los medicamentos que lo causan más comúnmente son los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antimicrobianos, como las sulfonamidas y antiepilépticos, especialmente fenitoína y carbamazepina

Moderado. Efecto indeseable que no amenaza directamente la vida del paciente pero que provoca hospitalización, requiere atención médica de urgencia, prolonga la hospitalización o determina baja laboral o escolar temporalmente. Ejemplo, el parkinsonismo inducido por antipsicóticos, crisis de asma por betabloqueadores, depresión mental profunda por metildopa o reserpina y hepatopatía o ictericia por paracetamol, metildopa, ketoconazol, ciclosporina, dextropropoxifeno, eritromicina, tetraciclina y otros.

Leve. Incluye el resto de los efectos indeseables, que no cumplan con las características anteriores y que son producidos por una gran cantidad de fármacos, tales como cefalea, urticaria, dermatitis, hipotensión arterial, hipertensión arterial, nauseas, vómitos, diarreas, dispepsias, anemia, mialgia, artralgias, visión borrosa, aumento de peso, tos y otros.

En el caso de las reacciones adversas según la asociación causal con el fármaco, los efectos indeseables agrupados de acuerdo a este eje de clasificación se abordarán en el acápite de Farmacovigilancia.

Farmacovigilancia

Para prevenir o disminuir los efectos perjudiciales de los medicamentos sobre los pacientes y las poblaciones y mejorar la salud pública, es esencial contar con mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad de los fármacos que se utilizan en la práctica clínica diaria, por eso se necesita de un sistema bien organizado de farmacovigilancia (FV).

Antecedentes del surgimiento
de la farmacovigilancia

Las muertes por arritmias cardiacas atribuidas al anestésico cloroformo, en 1880, es uno de los primeros efectos indeseados que se recogen en la literatura y que llamó la atención de la comunidad médica internacional de aquellos tiempos, sobre el peligro asociado al uso de fármacos. Pero los dos eventos principales que marcaron la necesidad de que los sistemas sanitarios contaran con métodos para detectar y evitar reacciones adversas fueron los desastres del jarabe de sulfonamida, comercializado en los Estados Unidos en la década de los 30 del siglo pasado, que ocasionó más de 100 muertes, al contener como disolvente al dietilenglicol y el desastre de la talidomida, utilizado por sus acciones antieméticas e hipnosedantes durante el embarazo, que provocó una verdadera epidemia, con más de 10,000 casos reportados de focomelia fuera de los Estados Unidos. En 1961 el Dr. Lenz, un pediatra alemán, publicó e informó de un brote de una rara malformación congénita caracterizada por extremidades incompletas sobretodo en la parte proximal, asociada al uso de talidomida (Figs. 5.9 y 5.10), al que se le atribuía mayor seguridad que los barbitúricos, sobre la base de estudios poco confiables realizados en animales y en humanos. Más tarde, se revelaron los errores en los trabajos de seguridad previo a su comercialización. Estados Unidos se protegió de esta epidemia porque no autorizó la comercialización de la talidomida, pues no cumplía con los nuevos requisitos para el registro de medicamentos impuestos a partir de lo acontecido con el jarabe de la sulfonamida. Todo ello determinó cambios en la legislación para la aprobación de la comercialización de los fármacos en varios países, con requisitos mucho más estrictos.

Fig. 5.9. La tragedia de la talidomida, ocurrida durante el período de 1957 a 1962 en el Reino Unido, Canadá, Alemania y Japón, impacto al mundo por el nacimiento de niños con focomelia, una rara malformación en la que las extremidades toman el aspecto de una aleta o pata de foca, tortuga o ballena. Tomado de: Charles Marwick . Thalidomide Back-Under Strict Control. JAMA oct. 1997; 278 (14). URL: www.mindfully.org/Health/Thalidomide- Back.htm

Fig. 5.10. Más de 12 000 niños con focomelia sobrevivieron y requirieron prótesis de sus miembros. Fuente: Chris Kirtley, profesor de “ The Catholic Universiity of America”. http://engineering.cua.edu/biomedical/faculty/ kirtley/synergy/

Muchos ejemplos de verdaderas epidemias de efectos indeseados de los medicamentos, demuestran el riesgo asociado a su uso y la necesidad de una constante vigilancia de los mismos (tabla 5.10).

Tabla 5.10. Principales epidemias de efectos indeseables por medicamentos.

Nota: AINE COX-2: antiinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2; AINE: antiinflamortorios no esteroideos clásicos.

Necesidad de la farmacovigilancia

El desarrollo de un medicamento implica una serie de estudios, unos en animales de laboratorio y otros en humanos, para demostrar que es farmacológicamente activo y seguro (Fig. 5.11). De tal forma, que una vez realizados los ensayos clínicos de fase III (etapa pre-registro), el nuevo producto se somete a la evaluación de la autoridad sanitaria regulatoria, como es el Centro Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) en Cuba, para valorar el cumplimiento de los requisitos legales para ser comercializado. Si cumple con los mismos, se autoriza su introducción en el mercado y comienza a ser utilizado de forma amplia en la población (etapa postregistro). Por tanto, en el momento que se produce el registro de una especialidad farmacéutica, solo se ha comprobado que posee una eficacia mínima y una seguridad aceptable a corto plazo, estudiadas en las condiciones ideales de investigación. Por tal razón, es fundamental evaluar la eficacia y la seguridad en condiciones reales de la práctica clínica habitual, una vez que se han puesto a la venta los tratamientos nuevos y todavía poco contrastados desde el punto de vista médico, dado que las condiciones de la práctica clínica diaria se diferencian marcadamente de las condiciones que se dan durante la fase de investigación.

Fig. 5.11. Ruta crítica del desarrollo de un medicamento. Tomado de: anónimo. Farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos Boletín “Perspectivas Políticas de la OMS sobre medicamentos”. OMS, Ginebra, Octubre 2004

De tal manera, que un fármaco recientemente comercializado, puede alterar su respuesta debido a factores de la práctica clínica real y por ello podrán aparecer efectos indeseados no identificados en la etapa prerregistro, lo que determina la necesidad de un sistema de farmacovigilancia.

Los factores que pueden modificar la repuesta del medicamento posregistro son:

-

Tipo de paciente: generalmente previo al registro son pacientes seleccionados, no tienen enfermedades concomitantes, ni toman otros medicamentos, por ello los efectos indeseables por alteraciones farmacocinéticas (enfermedades renales o hepáticas) no aparecerán, ni tampoco las debidas a interacciones medicamentosas. También de los ensayos clínicos previo a la comercialización, se excluyen las embarazadas, los niños y ancianos, que son las subpoblaciones de mayor riesgo a sufrir efectos indeseables.

-

Número de pacientes expuestos: antes del registro se han expuesto al fármaco un reducido número de enfermos que rara vez superan los 5000, por esto las reacciones de baja incidencia, por ejemplo un efecto adverso por cada 6000 ó más pacientes tratados no aparecerán en la etapa prerregistro; de ahí que las reacciones de idiosincrasia y de hipersensibilidad se detectan después que el medicamento se emplea en grandes cantidades de pacientes, por este motivo la anemia aplásica por cloranfenicol solo fue detectada después de su introducción en el mercado, debido a que su incidencia es de 1 caso/30000 a 40000 pacientes tratados: generalmente se necesita tratar al triple de pacientes (regla de 3) para detectar los efectos indeseados (tabla 5.11).

-

Tiempo de exposición: los ensayos clínicos de fase III son de corta duración, sin embargo en la práctica clínica se emplean por tiempo prolongado, como es en las enfermedades crónicas. Por eso, cuando se registra un fármaco, solo tiene demostrado la seguridad a corto plazo, pero se desconoce sus efectos a largo plazo, por lo que es necesario vigilarlos. Este enfoque ha permitido detectar la neuropatía de los AINE y el carcinoma de celulares claras de vagina en las adolescentes que se expusieron intraútero al dietilestilbestrol administrados a sus madres.

Tabla 5.11. Incidencia de reacciones adversas y número necesario de pacientes a tratar para detectar un evento adverso (Regla de 3).

Todos estos factores han dado lugar a que aparezcan reacciones adversas inesperadas (tabla 5.12) y que hayan motivado el retiro de medicamentos del mercado farmacéutico, que han sido detectados y cuantificados sus riesgos mediante los sistemas de FV.

Tabla 5.12. Efectos adversos inesperados reportados al Centro de Farmacovigilancia internacional, en Uppsala.

Tomado de: Anónimo. Farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos Boletín “Perspectivas Políticas de la OMS sobre medicamentos”. OMS, Ginebra, Octubre 2004.

Concepto y objetivos
de la farmacovigilancia

La FV es el conjunto de actividades destinadas a identificar y valorar los efectos del uso, agudo y crónico, de los tratamientos farmacológicos en la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamiento específicos.

De acuerdo a este concepto puede vigilar los efectos beneficiosos y los perjudiciales, pero dado el impacto social de los eventos adversos, dedica todos sus esfuerzos a estos últimos.

Sus principales objetivos:

- Identificar los efectos indeseables no descritos previamente.

- Cuantificar el riesgo de los efectos adversos asociados a fármacos.

- Prevenir la aparición o mitigar las consecuencias de las reacciones adversas.

- Informar oportunamente a los profesionales sanitarios y la población sobre los efectos no deseados (tabla 5.13).

- Fomentar la comprensión y la enseñanza de la FV.

Tabla 5.13. Difusión de mensajes sobre la seguridad de un medicamento.

Tomado de: Anónimo. Farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos Boletín “Perspectivas Políticas de la OMS sobre medicamentos”. OMS, Ginebra, Octubre 2004.

Actualmente, la Organización Mundial de la Salud ha ampliado el concepto de la FV, dado los nuevos retos que se le presentan a la salud pública como la globalización, el acceso a la información mediante el uso de internet, el consumismo y el aumento del libre comercio, entre otros factores. Este nuevo concepto da la idea que la FV debe trascender los estrictos límites de la detección de nuevos indicios de la seguridad farmacéutica y debe evolucionar a un monitoreo más amplio de todos los problemas asociados al uso de los medicamentos que impone la sociedad, para ser más capaz de responder a esas nuevas tendencias. El nuevo concepto de FV dado por la OMS la define como "la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, compresión y prevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos".

El concepto clásico resume la esencia del trabajo de la FV, de aquí su papel didáctico para los que se enfrentan por vez primera a esta materia, mientras que el concepto más reciente nos permite asegurar qué nuevas actividades surgirán dentro de la FV, que fortalecerán el papel de la farmacoepidemiología en los sistemas sanitarios.

Métodos de trabajo
de la farmacovigilancia

Existen diferentes formas para detectar y cuantificar los efectos indeseados de los medicamentos, así como para establecer relaciones de asociación causal entre el fármaco y la reacción adversa, todos ellos forman parte de lo que se denomina "métodos de trabajo de la FV".

Algunos métodos son más confiables para identificarlos y otros permiten establecer la asociación causal como los estudios de caso control, estudio de cohorte y los ensayos clínicos (tabla 5.14).

Tabla 5.14. Métodos de trabajo de la farmacovigilancia para detectar y evaluar el riesgo de efectos indeseables asociados a los medicamentos.

Notificación espontánea o voluntaria
de sospechas de reacciones adversas

Comenzó en el año 1964 en el Reino Unido bajo el nombre de "Sistema de la Tarjeta Amarilla" (en inglés "Yelow Card System"), como una forma de los médicos para reportar los problemas de los medicamentos comercializados, entre ellos los referentes a su seguridad. Actualmente, es el sistema más utilizado internacionalmente. Su denominación proviene del hecho de que durante la actividad clínica, en la fase de diagnóstico habitual, si se sospechaba que en la etiología de algunas enfermedades podían estar implicados los fármacos, como productores de daño, se reportaba mediante una tarjeta amarilla, que recogía aspectos necesarios para valorar posteriormente por expertos, si en realidad el efecto perjudicial que se sospechaba podía atribuirse al medicamento (Fig. 5.12).

Fig. 5.12. Anverso de la boleta de notificación espontánea de sospecha de reacción adversa del sistema de farmacovigilancia en España (tarjeta amarilla).

Los principales objetivos del sistema de notificación voluntaria son recoger, analizar, almacenar los reportes de reacciones adversas; establecer la imputabilidad, valorar la relación beneficio-riesgo del fármaco, servir de base para diseñar otros estudios sobre factores de riesgo, así como prevenir y divulgar la información sobre seguridad.

El sistema de notificación voluntaria desarrolla su método en 4 fases:

  1. Recogida de datos.

  2. Codificación y evaluación de la información.

  3. Análisis e interpretación.

  4. Difusión de la información.

En cada una de estas fases se desarrollan tareas específicas que permiten alcanzar los objetivos propuestos.

Se le considera el sistema más efectivo en detectar los efectos adversos raros y como todo método tiene ventajas:

- Sencillo y económico.

- Abarca todos los medicamentos y toda la población.

- Permite el seguimiento por largos períodos de tiempo.

- Genera información inmediata.

Sus principales desventajas son:

- La infranotificación o subregistro de efectos indeseados.

- Notificación de reacciones adversas conocidas.

- Falsa imputabilidad de causalidad entre el fármaco y el efecto perjudicial.

- Relativa frecuencia de falsas alarmas.

- No calcula la incidencia de reacciones adversas.

- Detecta con dificultad reacciones adversas diferidas en el tiempo.

Diferentes causas contribuyen a la infranotificación de efectos indeseables (tabla 5.15), lo que se considera uno de los aspectos más débiles de este sistema. Para evitar esta desventaja se debe formar en FV a los profesionales sanitarios. El personal de enfermería juega un papel esencial en la detección y reporte de reacciones adversas por varios motivos, pero quizás el más importante es tener un período de observación mayor al permanecer más tiempo al lado del enfermo, lo que le permite identificar las variaciones en las respuestas a los fármacos con mayor confiabilidad. Un profesional de enfermería bien adiestrado en FV, tienen un rol decisivo en la determinación de la seguridad de los medicamentos y es una fuente inagotable de notificación de sospechas de reacciones adversas.

Tabla 5.15. Causas de infranotificación y de no detección de reacciones adversas al sistema de farmacovigilancia.

RAM: reacción adversa a medicamentos.

Un factor esencial en el análisis de los reportes de notificación voluntaria es establecer la relación de causalidad entre el fármaco y el acontecimiento adverso sospechado. Esto es esencial para determinar si se alerta a los profesionales sobre el riesgo detectado y para hacer las recomendaciones terapéuticas pertinentes al paciente, como descontinuar el uso del fármaco, no volver a utilizar ningún miembro del grupo farmacológico o simplemente disminuir la dosis.

Algoritmos de decisión causal
para acontecimientos adversos individuales

Para establecer la fuerza de la relación causal de sospechas individuales de reacciones adversas, se han confeccionado varios algoritmos que pretenden evitar el subjetivismo en dicha evaluación y almacenar la información con una clasificación que refleje en qué grado el fármaco se asocia causalmente con el efecto adverso reportado. Los algoritmos causales más utilizados son los de Karch y Lasagna, recomendados por la OMS y el de Claudio Naranjo (tabla 5.16). En esencia, estos algoritmos analizan 5 variables básicas:

Tabla 5.16. Algoritmo de Claudio Naranjo para establecer la fuerza de la relación causal entre un efecto indeseable y un fármaco, en las notificaciones individuales de sospechas de RAM.

  1. Secuencia temporal: si el medicamento (causa) precede en el tiempo al evento adverso (efecto) y la plausibilidad biológica temporal, pues un cáncer gástrico no puede ser producido por la exposición una semana antes a la ranitidina.

  2. Conocimiento previo del efecto indeseable, se valora si la reacción era conocida a ese medicamento, o a un miembro de igual grupo farmacológico.

  3. Mejora con la retirada, si desaparece o mejora el efecto indeseado cuando se suspende la administración del fármaco.

  4. Reaparece el efecto indeseado con la reexposición al fármaco.

  5. Existencia de causas alternativas, al identificar otros factores ajenos al medicamento que se sospecha causal, pueden explicar la reacción adversa, como sería la propia enfermedad del paciente, otros fármacos utilizados u otros productos no farmacológicos. Por ejemplo, notificar hepatotoxicidad por un fármaco en un paciente que tiene una cirrosis hepática o una hepatitis, notificar shock anafiláctico por penicilinas en paciente que toma otro fármaco que puede provocarla como la dipirona. Ambos factores analizados pueden explicar el acontecimiento adverso, además del medicamento sospechado, lo que debilita la asociación causal.

Estas 5 variables son recogidas en la boleta de notificación de sospecha de reacción, por tanto, es esencial el llenado correcto de todos sus acápites; es decir, no solo es reportar, sino reportar bien. Además de estas variables, la boleta tiene datos como la edad, sexo, peso, si está ingresado o no y un acápite de observaciones, en el cual el notificador puede añadir información que facilite el establecimiento de la relación de causalidad como niveles plasmáticos del fármacos, pruebas diagnósticas específicas, antecedentes previo a la exposición al medicamento o a un miembro de la familia u otra información que considere de interés.

Reacciones adversas según el grado
de asociación causal entre el fármaco
y el efecto indeseado

Atendiendo a las 5 variables fundamentales de los algoritmos de causalidad, que evalúan fuerza de asociación en sospechas individuales de acontecimientos adversos, se pueden distinguir varios tipos de reacciones adversas (tabla 5.17).

Tabla 5.17. Variables fundamentales empleadas en los algoritmos de causalidad para evaluar fuerza de asociación en acontecimientos adversos individuales. Modificado del algoritmo de causalidad de Karch y Lasagna.

Leyenda: ? = se desconoce la información.

Definitiva o cierta. Evento clínico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, que ocurre en una relación temporal plausible con la administración de un fármaco y que no puede ser explicado por la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia química. La respuesta a la suspensión del medicamento debe ser clínicamente plausible, es decir, mejora o desaparece al retirar el medicamento. El evento debe ser farmacológicamente o fenomenológicamente definitivo al reexponerse si es necesario, o sea reaparece la reacción adversa al reexponerse nuevamente al fármaco.

Probable. Evento clínico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, con una razonable secuencia temporal con la administración del fármaco, improba-blemente relacionado a la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia química, con una respuesta razonable a su suspensión, es decir mejora o desaparece al retirar el medicamento. La información de reexposición no es requerida para cumplir con esta definición, o sea no hay reexposición o se desconoce la información.

Posible. Evento clínico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, con una razonable secuencia temporal con la administración del fármaco, el cual puede también ser explicado por la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia química. La información sobre la suspensión del uso del medicamento puede estar ausente o no ser clara.

Improbable. Evento clínico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, con una secuencia temporal con la administración del fármaco, que hace una relación causal improbable y el cual puede también ser explicado por la enfermedad, otro medicamento u otra sustancia química.

Condicional. Evento clínico, incluyendo una prueba de laboratorio anormal, reportado como una reacción adversa, pero el cual necesita más datos para realizar una evaluación adecuada o los datos adicionales están examinándose.

Inclasificable. Un reporte de una reacción adversa, el cual no puede ser evaluado debido a que la información es insuficiente o contradictoria y no puede ser completada o verificada.

La utilización de algoritmos para establecer la relación causal, tiene valor para unificar criterios entre diferentes evaluadores, pero no están exentos de limitaciones como sería que una reacción adversa mortal, nunca se podrá clasificar como definida, porque nunca habrá reexposición e igualmente ocurrirá con el shock anafiláctico sin causa alternativa que lo pueda explicar, pues será difícil que un paciente se reexponga nuevamente al fármaco que lo indujo, por lo tanto, será clasificada como probable.

Sistema de farmacovigilancia en Cuba

Para el monitoreo de los efectos adversos en Cuba, se ha desarrollado una poderosa red nacional de FV, que cuenta con 16 centros provinciales y una Unidad Coordinadora Nacional creada en 1999, que se insertan dentro de la red nacional de farmacoepidemiología. Aunque la Isla poseía un sistema de vigilancia farmacológica que pesquisaba efectos adversos desde 1976, no es hasta 1996, con la creación de la red nacional de farmacoepidemiología, que se produce un verdadero trabajo sostenido, el que se inicia con una fuerte labor educativa de los profesionales del sistema sanitario cubano que determina una estimulación de las notificaciones de reacciones adversas, que hacen que nuestro país ocupe uno de los primeros lugares a nivel mundial de acuerdo al número de notificaciones por habitantes (Fig. 5.13). El sistema de FV cubano emplea la notificación espontánea de reacciones adversas, como método de trabajo, para insertarse al sistema de FV internacional.

Fig. 5.13. Número de notificaciones recibidas en la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia de Cuba, 1996-2005.

Cuando un profesional detecta, debe llenar la boleta de notificación (Fig. 5.14) y hacerla llegar al farmacoepidemiólogo municipal, si está en atención primaria de salud o al farmacoepidemiólogo hospitalario, si está en el nivel secundario o terciario de salud. Estas boletas serán enviadas posteriormente al grupo provincial de FV, para una primera evaluación y después a la Unidad Coordinadora Nacional para su análisis, clasificación e introducción en la base da datos de FV nacional.

Fig. 5.14. Modelo de reporte espontáneo de reacción adversa del Sistema de Farmacovigilancia en Cuba.

La fructífera actividad del sistema de FV cubano se ilustra en los resultados alcanzados durante el período del 2000 al 2005, en el que se recibieron 89 540 notificaciones de RAM, con promedio anual de 17 908 sospechas de notificación/año y una tasa de más de 1000 notificaciones/millón de habitantes. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas han sido el rash, las nauseas, vómitos y epigastralgia, mientras que los grupos farmacológicos más reportados durante todos estos años fueron los antimicrobianos, los antiinflamatorios no esteroideos y los antihipertensivos. La atención primaria de salud es la principal fuente de notificación voluntaria de efectos indeseables al aportar más del 80 % del total y son los especialistas de Medicina General Integral los que más reportan. Otros aspectos que demuestran la madurez de la red de farmacovigilancia es la detección de algunas asociaciones fármaco-RAM de baja frecuencia, entre las que se destacan el abombamiento de la fontanela por ácido nalidíxico y la necrólisis epidérmica por antiinflamatorios no esteroideos, entre otros ejemplos (tabla 5.18) y la valoración de la causalidad, ya que más del 70 % de las sospechas se han clasificado como probables.

Tabla 5.18. Ejemplos de asociaciones fármaco-reacción adversa de baja frecuencia de aparición, detectados por el Sistema de farmacovigilancia cubano. Años 2000-2005.

Fuente: Jiménez López, G., Debesa García, F., González Delgado, B., Ávila Pérez, J. y Pérez Peña, J. Rev. Cubana Fam, 2006,40 (1): El Sistema Cubano de Farmacovigilancia, seis años de experiencia en la detección de efectos adversos. Rev Cubana Farm; 40 (1).

El sistema continúa trabajando en el perfeccionamiento de filtros de revisión de las notificaciones a nivel municipal y provincial y en desarrollar métodos avanzados de análisis como el método bayesiano de generación de señales.

Sistema de farmacovigilancia
de la Organización Mundial
de la Salud

En 1968 se puso en marcha un programa de vigilancia farmacéutica internacional para reunir datos, detectar oportunamente los efectos adversos y evitar un desastre tipo talidomida. Se inició como un programa piloto en 10 países que disponían de un sistema de notificación de efectos adversos. En 1970, la asamblea general de la OMS decidió que esta vigilancia pasara a ser permanente, estableciendo su centro colaborador y coordinador en Ginebra, pero al año siguiente pasó a la ciudad de Uppsala, donde radica actualmente. Esta red se ha ampliado y cuenta con más de 80 países, que participan activamente en el programa internacional (Fig. 5.15).

Fig. 5.15. Países participantes en el programa internacional de monitoreo de efectos adversos de medicamentos de la OMS, en el año 2006.

Utiliza como sistema de trabajo la notificación espontánea de sospecha de reacciones adversas, con lo cual el centro colaborador de Uppsala mantiene la VIGIBASE, una base de datos mundial de reacciones adversas a los medicamentos, que cuenta con más de 300 millones de reportes alimentados por las notificaciones de los centros nacionales de FV y los de la industria farmacéutica, sobre todo los de la mega industria (tabla 5.19). A partir de su análisis permite reconocer con prontitud las señales de efectos adversos graves, evaluar los peligros e investigar los mecanismos de acción, para elaborar medicamentos más seguros. Además, emite información trimestral de efectos indeseables mortales, no reportados anteriormente, graves, teratogénicos, neoplasias y otros asociados a los medicamentos.

Tabla 5.19. Efectos adversos más reportados al Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos de Uppsala.

Modificado de: Ralph Edwards. Adverse Drug Reactions. In: Chris J. Van Boxtel, Budino Santoso, Ralph Edwards. International Text Books of Clinical Pharmacology. Londres- John Wiley & Sons Ltd- Londres 2001; 195-209.

El éxito del Programa Internacional de FV depende por completo del trabajo y la aportación de los centros nacionales; su experticidad y competencia determinan los avances del Programa de la OMS, cada país debe tener un centro de FV.

Interacciones medicamentosas

Fueron descritas desde hace más de un siglo. Una interacción medicamentosa (IM) es la alteración de la respuesta de un medicamento en un paciente, por la presencia de otro fármaco, alimento, bebida o por cualquier agente químico del medio ambiente, que puede producir un efecto sinérgico o aditivo, un antagonismo o alteración del efecto de uno o más medicamentos.

Muchas IM son reconocidas por sus efectos terapéuticos, como es el tratamiento antituberculosos (isoniacida + rifampicina + etambutol), antisida (zidovudina + didanosina + efavirenz); antipalúdicos (cloroquina + primaquina + pirimetamina) y anticancerosos (adreamicina + ciclofosfamida, cisplatino + fluoracilo). Se dispone de información de miles de IM adversas, pero solo una proporción relativamente pequeña son clínicamente importantes.

Para el profesional sanitario, la importancia de las IM involucra el conocimiento y la prevención de aquellas con consecuencias potencialmente significativas para el paciente. Se deben tomar las medidas para evitarlas, como emplear una alternativa para impedir el uso de la combinación de riesgo, reducir las dosis, monitorear estrechamente al paciente y estar alertas de todas las sustancias que usa el paciente desde los medicamentos prescritos o automedicados, alimentos y remedios de plantas medicinales.

Características epidemiológicas
de las IM

Se desconoce la incidencia exacta de las IM por muchos factores, uno de los principales es que se asumen diferentes definiciones. Su incidencia se estima entre el 4 y 5 % de pacientes ingresados y del 4,1 % en pacientes ambulatorios, aunque los estudios en la comunidad son escasos. Entre el 2 y el 4,4 % de las admisiones hospitalarias se deben a IM. El Boston Collaborative Program detectó un 4,3 % de reacciones adversas en más de 83 000 exposiciones a medicamentos y el 6,5 % de las mismas fueron por IM adversas.

Existen diferentes factores de riesgo que aumentan la probabilidad de que se produzca la IM:

-

Polifarmacia, mientras más medicamentos sean usados en un paciente, mayor el riesgo.

-

Ancianos.

-

Pacientes críticamente enfermos.

-

Daño renal, hepático o de otro órgano.

-

Tratamientos prolongados para enfermedades crónicas (epilepsia, diabetes mellitus, procesos oncoproliferativos, hipertensión arterial, SIDA, cardiopatía isquemia, hipo e hipertiroidismo, otras).

-

Pacientes sujetos a cirugía complicada.

-

Pacientes atendidos por más de un médico prescriptor.

-

Tomar medicamentos frecuentemente implicados en IM (tabla 5.20).

Tabla 5.20. Algunos medicamentos asociados con alto riesgo de interacción medicamentosa

Modificado de: Lee, A. and Stockley Drug-Drug Interactions. In: Chris, J., Van Boxtel, Budino Santoso, Ralph Edwards. International Text Books of Clinical Pharmacology. Londres-John Wiley & Sons Ltd-Londres, 2001; 211-226.

Tipos de interacciones medicamentosas

Se pueden clasificar según el tipo de sustancias involucradas y según los principales mecanismos de producción en Interacciones medicamento-medicamento, medicamento- nutrimento y medicamento-medio ambiente, siendo las primeras las más ampliamente estudiadas (tabla 5.21).

Tabla 5.21. Tipos de interacciones medicamentosas según las sustancias o factores involucrados y los mecanismos de producción.

Interacciones medicamento-medio ambiente. Se producen cuando los diferentes factores del medio, incluyendo las condiciones de almacenamiento, alteran los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los medicamentos. La mayoría de los fármacos son sensibles, así el calor, la humedad o la luz pueden alterar la respuesta, por ello es importante respetar las condiciones de envase y almacenamiento del productor, por ejemplo la nitroglicerina debe envasarse en frasco de color ámbar, porque la luz la inactiva. Ciertos medicamentos como cloroquina, amitriptilina, imipramina y tolbutamida pueden producir reacciones de fotosensibilidad cuando los pacientes que reciben tratamiento se exponen a la luz solar. Otros como la atropina y otros alcaloides de la belladona, reducen la tolerancia del paciente al calor, al inhibir la capacidad de reducir la temperatura corporal.

Interacciones medicamento-nutrimento. También reconocida como interacción medicamento-dieta, puede ser definida como una alteración de la farmacocinética o la farmacodinamia de un medicamento o de un elemento nutricional por la acción de un nutrimento o de un medicamento respectivamente. Es decir, los medicamentos al interferir con la absorción y distribución de muchos nutrientes y acelerar el metabolismo y la eliminación de otros, pueden provocar una alteración del equilibrio nutricional de las personas. Por otra parte, los nutrientes pueden interferir la farmacocinética y la farmacodinamia de los fármacos, que pueden inducir efectos exagerados y perjudiciales, así como una disminución o pérdida del efecto que determina un fracaso terapéutico. Pueden clasificarse en 3 grupos:

  1. Interacción medicamento-nutrimento, que es la influencia de los medicamentos sobre el aprove-chamiento de los nutrientes (tabla 5.22).

  2. Interacción nutrimento-medicamento, influencia de los alimentos sobre la acción de los fármacos (tabla 5.23).

  3. influencia del estado nutricional sobre la acción de los medicamentos, los individuos mal nutridos aumentan la susceptibilidad a los eventos adversos de los medicamentos (tabla 5.24).

Tabla 5.22. Interacciones medicamento-nutrimento y sus efectos potenciales.

Tabla 5.23. Interacciones nutrimento-medicamento y sus efectos potenciales.

ASA: ácido acetilsalicílico; ADT: antidepresivos tricíclicos.

Tabla 5.24. Interacciones estado nutricional-medicamento.

Interacciones medicamento-medicamento. Las interacciones que se producen entre fármacos se producen por mecanismos farmacéuticos, farmacocinéticos y farmacodinámicos. En una misma interacción puede haber más de un mecanismo involucrado.

Interacciones farmacéuticas. Se producen por incompatibilidades de tipo físico-química, que impiden mezclar 2 o más fármacos en una misma solución, o un fármaco con una solución para infusión. Los servicios de farmacia son indispensables para establecer y preparar correctamente las soluciones, así como el personal de enfermería, el cual debe evitar hacer mezclas de medicamentos o soluciones por la posibilidad de este tipo de interacción o buscar la información apropiada, ya que existen muchos ejemplos descritos y que provocan consecuencias adversas (tabla 5.25).

Tabla 5.25. Interacciones farmacéuticas.

Interacciones medicamento-medicamento por mecanismos farmacocinéticos. Pueden ocurrir durante uno o más de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción, que pueden provocar cambios en las concentraciones del medicamento en el sito de acción, con respuestas exageradas o sub terapéuticas perjudiciales.

Interacciones en la fase de absorción. La mayoría de estas IM resultan en una disminución de la absorción, más que el aumento de la misma. Dado que la absorción depende de varios factores, diferentes mecanismos la pueden explicar (tabla 5.26).

Tabla 5.26. Mecanismos de las interacciones medicamento-medicamento en la fase de absorción.

= aumenta     = disminuye
* = aumenta niveles sanguíneos **    = disminuye circulación enterohepática

Interacciones en la fase de distribución. El principal mecanismo que la produce constituye un desplazamiento del fármaco de su unión a proteínas plasmáticas, de forma que el medicamento que es desplazado (objeto de la interacción) aumenta sus concentraciones libres, que son las activas y con esto provoca efectos indeseables. En el pasado se le atribuyó mucha importancia, después de estudiarlas más profundamente se determinó que son de poco valor para producir IM clínicamente significativas, debido a que un aumento de las concentraciones libres del medicamento se acompaña de un incremento en el metabolismo y la excreción, que contrarrestan las concentraciones picos producidas por el desplazamiento. Se deduce que las concentraciones incrementadas son transitorias y pueden tener repercusión para productos farmacéuticos que provocan efectos indeseables agudos como los hipoglicemiantes orales y los anticoagulantes orales, que pueden ser desplazados por fenilbutazona, salicilatos, sulfonamidas y otros compuestos.

Interacciones en la fase de metabolismo. La mayoría de las IM clínicamente importantes involucran alteraciones en la velocidad del metabolismo de los fármacos afectados. El hígado es el principal sitio biotransformador del organismo. El metabolismo se efectúa por dos procesos principales, reacciones de fase I (oxidación, hidrólisis, reducción) y de fase II (conjugación). Las reacciones de oxidación involucran al citocromo P-450 (CP-450), un complejo sistema enzimático, que es una superfamilia de proteínas, cuya síntesis está controlada genéticamente. Existen muchas isoformas de estas enzimas que se agrupan en cuatro subfamilias, pero las CYP1, CYP2 y CYP3 son responsables del metabolismo del 90 % de los medicamentos mas comúnmente usados. Dentro de estas subfamilias, las isoformas más importantes son CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4. La actividad de dichas enzimas están moduladas genéticamente por enfermedades y por otros factores (edad, sexo, nutrición, origen étnico, alcohol, tabaco), lo que explica la gran variabilidad interindividual de las IM por alteración del metabolismo.

La importancia de estas enzimas para las IM en esta fase, es que un inhibidor o un inductor, afectará selectivamente a un tipo de isoenzima, tal es el caso del omeprazol, que inhibe el metabolismo de los medicamentos que lo hacen por la subfamilia CYP2C y no afectan la subfamilia CYP1A (metaboliza teofilina), CYP2D (propranolol) o CYP3A (ciclosporina).

La inducción enzimática se desarrolla a partir de las dos semanas de iniciada la administración y varía en dependencia de la dosis y las características del fármaco inductor. El efecto persiste por un período similar a la duración del medicamento inductor. Los medicamentos con mayores potenciales inductores y usados frecuentemente en clínica incluyen la carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina. La inducción enzimática conduce generalmente a una disminución del efecto farmacológico del fármaco objeto de la IM, excepto si existen metabolitos activos. Por ejemplo, el efecto de la warfarina disminuye al administrarse con fármacos inductores de la isoenzima CYP2C9 como carbamazepina, difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina; la eficacia de los anticonceptivos decrece con troglitazona, un inductor de la CYP3A4 y la eficacia hipolipemiante de la sinvastatina se reduce por difenilhidantoína al interactuar con el CYP3A4.

La inhibición enzimática provoca una disminución del metabolismo del fármaco objeto de la IM, que aumenta de la respuesta, se prolonga el efecto y se incrementa el riesgo de efecto indeseable. La inhibición se inicia mucho más rápido que el de la inducción, para medicamentos que tienen un tiempo de vida media corto como la rifampicina, los efectos se pueden apreciar dentro de las 24 h de iniciada la administración del agente inhibidor. Las consecuencias de la interacción se observan más tardíamente para aquellos productos con semivida de eliminación más prolongada. La significación clínica de la inducción enzimática depende de las dosis empleadas de los fármacos implicados, de las características farmacocinéticas del medicamento afectado y del paciente. La IM por depresión de metabolismo afecta más a medicamentos con estrecho margen de seguridad como teofilina, aminoglucósidos, ciclosporina, anticoagulantes orales, difenilhidantoína. Un medicamento puede inhibir más de una enzima, como la eritromicina que inhibe, las isoformas CYP1A (metabolizan teofilina) y CYP3A4 (astemizol, terfenadina, cizaprida, triazolam). Numerosos fármacos son inductores e inhibidores de las diferentes isoformas (tabla 5.27).

Tabla 5.27. Interacciones medicamento-medicamento en fase de metabolismo. Lista parcial de fármacos que inducen o inhiben significativamente el metabolismo mediado por P450 en humanos.

Interacciones en la fase de eliminación. Ocurre principalmente a nivel del riñón y se produce por 3 mecanismos fundamentales (tabla 5.28). Las interacciones por cambios del pH renal son de menor importancia clínica, porque la mayoría de los medicamentos bases y ácidos débiles se biotransforman a nivel hepático.

Tabla 5.28. Mecanismo de producción de las interacciones medicamento-medicamento en fase de eliminación.

Las alteraciones en la secreción tubular activa, se producen porque los fármacos compiten por el mismo sistema excretor, con la no eliminación del perdedor y su acumulación con riesgo de efecto adverso. El flujo sanguíneo renal es controlado parcialmente por las prostaglandinas (Pgs) vasodilatadores, si se administran dos fármacos y uno de ellos es inhibidor de la síntesis de Pgs, como los analgésicos no esteroideos, provocará la acumulación del otro que se elimina por vía renal activo.

Interacciones medicamento-medicamento por mecanismos farmacodinámicos. Generalmente se producen por efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos entre los productos que participan en la IM, al actuar sobre el mismo sitio receptor o sistema fisiológico.

Las IM por antagonismo se producen porque un fármaco agonista sobre un determinado receptor, interactúa con otro fármaco antagonista, el que impide la acción del agonista por diferentes mecanismos que producen el efecto contrario del fármaco estimulante del receptor. Por ejemplo, el salbutamol agonista de receptores Beta-2 adrenérgicos, es antagonizado por el betabloquedor propranolol, que precipita broncoespasmo. No siempre se producen efectos indeseados por antagonismo como es el efecto terapéutico del antagonista naloxona en el tratamiento de la dependencia por morfina.

La IM por sinergismo puede ser consecuencia de efectos aditivos (efecto resultante de la sumatoria de los efectos de los fármacos involucrados) o por potenciación (el efecto resultante es mayor que la simple suma de los efectos de los fármaco involucrados), como el cotrimoxazol, cuya acción antibacteriana es mucho mayor que el trimetropim y el sulfametoxazol. Tal distinción resulta difícil de hacer en la práctica clínica y se utilizan indistintamente ambos términos para señalar este tipo de IM farmacodinámica.

Como consecuencia de esta interacción se pueden producir efectos indeseables, tal es el caso de los sangrados por warfarina inducido por AINE, hiperpotasemia con IECA y espironolactona o asistolia y bradicardia por verapamil y beta bloqueadores, que pueden poner en peligro la vida del paciente cuando se administran por vía parenteral.

Son muchas las IM que potencialmente pueden ocurrir y aunque son poco comunes las de significación clínica, los profesionales sanitarios las deben tener presente, siempre que se administran 2 o más medicamentos de forma conjunta. Para poderlas detectar y evitar, hay que buscar información al respecto en fuentes confiables como el Formulario Nacional de Medicamentos de Cuba y otras (www.bnf.org), así como vigilar las características más vulnerables para que las mismas se produzcan, por ello debemos estar alertas ante los factores de riesgo para las IM dados por: edad mayor de 60 años, enfermos críticos, pacientes con daño renal o hepático, la polifarmacia, emplear medicamentos de estrecho margen de seguridad o el empleo de los que son inhibidores o inductores del metabolismo hepático. Además, las IM producidas por mecanismos farmacodinámicos se pueden predecir y evitar conociendo las características farmacológicas de los medicamentos involucrados.

Proceso de atención en enfermería (PAE)

La enfermera o el enfermero tienen un rol muy importante en la detección y atención a pacientes con efectos indeseados a los medicamentos. Su labor se pone de manifiesto como se expresa a continuación.

Valoración

-

Interrogar al paciente sobre el padecimiento de enfermedades y el uso de medicamentos que puedan conllevar a interacciones medicamentosas o reacciones adversas.

-

Evaluar estado nutricional, función hepática y renal del paciente, con el propósito de predecir el riesgo potencial de una interacción medicamentosa o reacción adversa.

-

Identificar las reacciones adversas que pueda sufrir el enfermo como consecuencia de la aplicación de medicamentos, mediante una anamnesis farmacológica (medicamentos usados desde hace 3 meses a la fecha, qué usa actualmente, motivo de uso, dosis, intervalo y vía de administración, tiempo de uso, sintomatología, desde cuándo la presenta, factores que aumentan o disminuyen la intensidad del cuadro, enfermedades concomitantes, exposiciones anteriores al fármaco o a otro compuesto similar, etc.).

Intervención

-

Preparar los recursos necesarios para tratar las reacciones adversas graves y moderadas.

-

Cumplir con las indicaciones médicas para tratar los efectos indeseados a fármacos.

-

Clasificar las reacciones adversas según su perfil clínico-epidemiológico y gravedad.

-

Actuar según el tipo de reacción adversa. Si es de tipo B detendrá el tratamiento, solicitará asistencia médica inmediata y advertirá al paciente que no podrá ponerse en contacto nuevamente con el medicamento o fármacos similares. Si es de tipo A, alertará al médico para una disminución de la dosis o cambio de medicamento y vigilará el comportamiento del paciente después de esa medida.

-

Reportar la reacción adversa al sistema nacional de Farmacovigilancia, mediante el llenado correcto de la boleta de notificación de sospecha de reacción adversa a medicamento (modelo 33-36-1 del Ministerio de Salud Pública).

Educación paciente-familia

-

Educar al paciente sobre el riesgo de efectos indeseados asociados al uso de fármacos, al brindar información sobre los más frecuentes y graves que pueden aparecer, así como qué hacer si aparecen.

Evaluación

- Evaluar respuesta ante las acciones realizadas para tratar la interacción o la reacción adversa.

- Modificar el plan de acción en caso necesario.

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